Введение лимфоцитов периферической крови, трансдуцированных мышиным Т-клеточным рецептором, распознающим тиреоглобулин человека, людям с тиреоглобулин-экспрессирующим раком щитовидной железы
Исследование фазы I/II по введению лимфоцитов периферической крови, трансдуцированных мышиным Т-клеточным рецептором, распознающим тиреоглобулин человека, пациентам с тиреоглобулин-экспрессирующим раком щитовидной железы
Фон
Отделение хирургии NCI разработало экспериментальную терапию для лечения пациента с метастатическим раком щитовидной железы, которая включает в себя взятие лейкоцитов у пациента, выращивание их в лаборатории в больших количествах, генетическую модификацию этих специфических клеток с помощью типа вируса (ретровируса) для атаки. только опухолевые клетки, а затем вернуть клетки пациенту. Этот тип терапии называется переносом генов. В этом протоколе мы модифицируем лейкоциты пациента с помощью ретровируса, который имеет ген антитиреоглобулина, встроенный в ретровирус.
Цели:
Цель этого исследования — выяснить, могут ли эти борющиеся с опухолью клетки (генетически модифицированные клетки), которые экспрессируют рецептор молекулы тиреоглобулина на своей поверхности, вызывать уменьшение опухоли щитовидной железы, и выяснить, безопасно ли это лечение.
Право на участие:
<TAB>Взрослые в возрасте 18 лет и старше с раком щитовидной железы, при котором молекула тиреоглобулина присутствует на поверхности опухоли.
Дизайн:
<TAB>Этап работы: пациенты будут наблюдаться амбулаторно в клиническом центре NIH и проходить анамнез и физикальное обследование, сканирование, рентген, лабораторные анализы и другие тесты по мере необходимости.
<TAB>Лейкаферез. Если пациенты соответствуют всем требованиям для исследования, они будут подвергнуты лейкаферезу, чтобы получить лейкоциты для выработки антитиреоглобулиновых клеток. {Лейкаферез — обычная процедура, при которой у пациента удаляются только лейкоциты.}
<TAB>Лечение: как только их клетки вырастут, пациенты будут госпитализированы для проведения кондиционирующей химиотерапии, антитиреоглобулиновых клеток и альдеслейкина. Они пробудут в больнице около 4 недель для лечения.
Следовать за:
Пациенты будут возвращаться в клинику для физического осмотра, обзора побочных эффектов, лабораторных анализов и сканирования примерно каждые 1-3 месяца в течение первого года, а затем каждые 6 месяцев до 1 года, пока их опухоли уменьшаются. Повторные визиты занимают до 2 дней.
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
Фон:
- Мы создали мышиный Т-клеточный рецептор (mTCR), который распознает человеческий тиреоглобулин (hTG) в контексте HLA-A0201, и сконструировали один ретровирусный вектор, который содержит его альфа- и бета-цепи и будет обеспечивать распознавание hTG HLA-A0201+ PBL при трансдукции. .
- При совместном культивировании с клетками-мишенями HLA-A0201+, hTG+ Т-клетки, трансдуцированные анти-TG mTCR, секретируют значительные количества IFN- >= с высокой специфичностью.
Цели:
Основные цели:
- Для определения безопасности введения PBL, трансдуцированных этим анти-TG mTCR, в сочетании с препаративной лимфодеплецией и высокой дозой интерлейкина-2 (IL-2; альдеслейкин).
- Определите, могут ли эти трансдуцированные mTCR PBL опосредовать регрессию опухолей, экспрессирующих TG.
Право на участие:
Пациенты с положительным результатом на HLA-A*0201 в возрасте 18 лет и старше должны
-Распространенный рак щитовидной железы с экспрессией ТГ (в том числе с поражением только костей), который прогрессировал после хирургического вмешательства (при наличии показаний) и радиойодной абляции.
У пациентов может отсутствовать:
- Противопоказания для введения высоких доз альдеслейкина.
Дизайн:
- РВМС, полученные с помощью лейкафереза, будут культивировать в присутствии анти-CD3 (OKT3) и альдеслейкина для стимуляции роста Т-клеток.
- Трансдукцию инициируют путем воздействия на эти клетки супернатанта ретровирусного вектора, содержащего неспособный к репликации вирус, кодирующий анти-TG mTCR.
- Все пациенты будут получать немиелоаблативную препаративную схему лечения циклофосфамидом и флударабином, истощающую лимфоциты.
- В день 0 пациенты получат свои PBL, трансдуцированные анти-TG mTCR, а затем начнут принимать высокие дозы альдеслейкина.
- Полная оценка поражений, поддающихся оценке, будет проводиться примерно через 4-6 недель после лечения.
- Исследование будет проводиться с использованием оптимального дизайна Фазы I/II.
- Цель будет заключаться в том, чтобы определить, может ли комбинация высокой дозы альдеслейкина, химиотерапии, истощающей лимфоциты, и анти-TG mTCR-генных лимфоцитов быть связана с частотой клинического ответа, которая может исключить 5% (p0 = 0,05) в пользу со скромным показателем 20% PR + CR (p1 = 0,20).
- Всего может потребоваться до 68 пациентов; приблизительно 25 пациентов в фазе I исследования и 43 (41 плюс допуск до 2 не подлежащих оценке) пациентов в фазе II исследования.
Тип исследования
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
- Нерезектабельный рак щитовидной железы, экспрессирующий ТГ, оцениваемый одним из следующих методов: ОТ-ПЦР на опухолевой ткани или с помощью иммуногистохимии резецированной ткани.
- Рецидивирующее/метастатическое заболевание, рефрактерное к радиоактивному йоду, которое прогрессировало в течение последних 6 месяцев с увеличением как минимум 1 очага на 0,5 см в диаметре или увеличением количества метастазов в костях.
- Подтверждение диагноза рака щитовидной железы лабораторией патологии НЦИ.
- ПЭТ-авидное заболевание с SUV>5.
- Пациенты должны ранее получать стандартную системную терапию распространенного рака щитовидной железы (включая радиоактивный йод для йодозависимых опухолей и хирургическое вмешательство (при наличии показаний)) и либо не дать ответа (прогрессирующее заболевание), либо иметь рецидив.
- Пациенты с 3 или менее метастазами в головной мозг, диаметром менее 1 см и бессимптомными, имеют право на участие. Поражения, которые лечили с помощью стереотаксической радиохирургии, должны быть клинически стабильными в течение 1 месяца после лечения, чтобы пациент соответствовал критериям.
- Возраст старше или равен 18 годам и меньше или равен 70 годам.
- Готов подписать доверенность на длительный срок
- Способен понять и подписать документ об информированном согласии
- Клинический статус ECOG 0 или 1
- Ожидаемая продолжительность жизни более трех месяцев
- Пациенты должны быть HLA-A*0201 положительными
- Пациенты обоих полов должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента включения в это исследование и в течение четырех месяцев после лечения.
- Серология:
- Серонегативен на антитела к ВИЧ. (Экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. У ВИЧ-серопозитивных пациентов может быть снижена иммунная компетентность и, следовательно, они менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности.)
Серонегативны в отношении антигена гепатита В и серонегативны в отношении антител к гепатиту С. Если тест на антитела к гепатиту С положительный, то пациент должен быть проверен на наличие антигена с помощью ОТ-ПЦР и должен быть отрицательным на РНК ВГС.
о. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность из-за потенциально опасного воздействия лечения на плод.
п. Гематология
- Абсолютное количество нейтрофилов более 1000/мм3 без поддержки филграстимом
- WBC меньше или равно 3000/мм3
- Количество тромбоцитов больше или равно 100 000/мм3
Гемоглобин выше 8,0 г/дл
кв. Химия:
- Уровень АЛТ/АСТ в сыворотке меньше или равен 2,5-кратному превышению верхней границы нормы.
- Креатинин сыворотки меньше или равен 1,6 мг/дл
Общий билирубин меньше или равен 1,5 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть меньше 3,0 мг/дл.
р. С момента любой предшествующей системной терапии на момент получения пациентом подготовительного режима должно пройти более четырех недель, а токсичность пациента должна быть снижена до степени 1 или ниже (за исключением токсичности, такой как алопеция или витилиго).
Примечание. Пациенты могут подвергаться незначительным хирургическим вмешательствам в течение последних 3 недель, если все проявления токсичности восстановились до 1 степени или ниже.
КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
- Женщины детородного возраста, которые беременны или кормят грудью из-за потенциально опасных последствий лечения для плода или младенца.
Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный
Иммунодефицитное заболевание).
- Активные системные инфекции (например, : требующие противоинфекционного лечения), нарушения свертывания крови или другие серьезные медицинские заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной или иммунной системы, инфаркт миокарда, сердечные аритмии, обструктивное или рестриктивное заболевание легких.
- Параллельные оппортунистические инфекции (экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. Пациенты со сниженной иммунной компетентностью могут быть менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности).
- Сопутствующая системная стероидная терапия.
- Тяжелая реакция гиперчувствительности немедленного типа на циклофосфамид или флударабин в анамнезе.
- История коронарной реваскуляризации или ишемических симптомов
Документально подтвержденная ФВ ЛЖ менее или равна 45%. Тестирование необходимо у пациентов с:
- Клинически значимые предсердные и/или желудочковые аритмии, включая, но не ограничиваясь: фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию, блокаду сердца второй или третьей степени
- Возраст больше или равен 60 годам
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Одинарная рука
Все пациенты будут получать немиелоаблативную препаративную схему, истощающую лимфоциты, циклофосфамид и флударабин, а затем антитиреоглобулин mTCR PBL и альдеслейкин.
|
Альдескеукин 720 000 МЕ/кг внутривенно в течение 15 минут примерно каждые восемь часов (+/- 1 час), начиная с 24 часов после инфузии клеток и продолжая до 3 дней (максимум 9 доз).
День от -7 до -3: Флударабин 25 мг/м2/день IVPB ежедневно в течение 30 минут в течение 5 дней.
Дни -7 и -6: циклофосфамид 60 мг/кг/день X 2 дня внутривенно в 250 мл D5W в течение 1 часа.
В день 0, через один-четыре дня после последней дозы флударабина, клетки вводят внутривенно (в/в) в течение 20-30 минут.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Определите безопасную дозу введения и определите, приведет ли этот подход к объективной регрессии опухоли.
Временное ограничение: Примерно 4 года
|
Примерно 4 года
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin. 2013 Jan;63(1):11-30. doi: 10.3322/caac.21166. Epub 2013 Jan 17.
- Castro MR, Bergert ER, Goellner JR, Hay ID, Morris JC. Immunohistochemical analysis of sodium iodide symporter expression in metastatic differentiated thyroid cancer: correlation with radioiodine uptake. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Nov;86(11):5627-32. doi: 10.1210/jcem.86.11.8048.
- Droz JP, Schlumberger M, Rougier P, Ghosn M, Gardet P, Parmentier C. Chemotherapy in metastatic nonanaplastic thyroid cancer: experience at the Institut Gustave-Roussy. Tumori. 1990 Oct 31;76(5):480-3. doi: 10.1177/030089169007600513.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования
- Новообразования по локализации
- Заболевания эндокринной системы
- Новообразования эндокринных желез
- Новообразования головы и шеи
- Заболевания щитовидной железы
- Новообразования щитовидной железы
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоинфекционные агенты
- Противовирусные агенты
- Агенты против ВИЧ
- Антиретровирусные агенты
- Противоревматические агенты
- Противоопухолевые агенты
- Иммунодепрессанты
- Иммунологические факторы
- Противоопухолевые агенты, алкилирующие
- Алкилирующие агенты
- Миелоаблативные агонисты
- Альдеслейкин
- Циклофосфамид
- Флударабин
Другие идентификационные номера исследования
- 150090
- 15-C-0090
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .