Talazoparib plus irinotécan avec ou sans témozolomide chez les enfants atteints de tumeurs malignes solides réfractaires ou récurrentes

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

• Les patients atteints de tumeurs solides réfractaires ou récurrentes pour lesquelles il n'existe pas de traitement standard sont éligibles. Les patients doivent avoir eu une vérification histologique de la malignité lors du diagnostic initial ou au moment de la rechute.
• 12 mois - 25 ans au moment de l'inscription aux études.
• Les patients doivent avoir une surface corporelle ≥ 0,42 m^2 au moment de l'inscription à l'étude en raison de la force des capsules.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable.
• L'espérance de vie doit être d'au moins 8 semaines.
• Statut de performance : Karnofsky ≥ 50 pour les patients > 16 ans ; Lansky ≥ 50 pour les patients ≤ 16 ans.
• Traitement antérieur : les patients qui ont déjà reçu un traitement avec un régime à base d'irinotécan ou de témozolomide sont éligibles. Les patients qui ont déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de PARP autre que le talazoparib sont éligibles ; cependant, les patients qui ont progressé sous un traitement par inhibiteur de PARP plus irinotécan ne sont pas éligibles.

• Fonction des organes : Doit avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie par les paramètres suivants :

  • Patients atteints de tumeurs solides non métastatiques à la moelle osseuse :
  • Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) ≥1 000/mm^3
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm^3 (pas de transfusion dans les 7 jours suivant l'inscription)
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL (avec ou sans support)
  • Les patients atteints de tumeurs solides métastatiques à la moelle osseuse seront éligibles pour l'étude mais non évaluables pour la toxicité hématologique. Ces patients ne doivent pas être connus pour être réfractaires aux transfusions de globules rouges ou de plaquettes. Au moins 2 de chaque cohorte de 3 patients doivent être évaluables pour la toxicité hématologique. Si une toxicité hématologique limitant la dose est observée à n'importe quel niveau de dose, tous les patients suivants inscrits doivent être évaluables pour la toxicité hématologique.
  • Fonction rénale adéquate définie comme : concentration de créatinine sérique ≤ 3 x la limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine ou DFG radio-isotopique ≥ 70 ml/min/1,73 m^2.
  • Fonction hépatique adéquate définie comme : Pour les participants de la partie A : une fonction hépatique normale telle que définie par une concentration de SGPT (ALT) ≤ 5 x la LSN institutionnelle, une concentration totale de bilirubine ≤ 2 x la LSN institutionnelle pour l'âge et une albumine sérique ≥ 2 g/dL.
  • Fonction hépatique adéquate définie comme : Pour les participants de la partie B : une fonction hépatique normale telle que définie par une concentration de SGPT (ALT) < 2,5 fois la LSN institutionnelle, une concentration totale de bilirubine ≤ 1,5 fois la LSN institutionnelle pour l'âge et une albumine sérique ≥ 2 g/dL.

• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de la chimiothérapie, de l'immunothérapie, de la chirurgie ou de la radiothérapie avant de participer à cette étude :

  • Chimiothérapie myélosuppressive : le patient n'a pas reçu de chimiothérapie myélosuppressive dans les 3 semaines suivant l'inscription à cette étude (6 semaines si nitrosourée antérieure).
  • Facteurs de croissance hématopoïétiques : Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement par un facteur de croissance. Au moins 14 jours doivent s'être écoulés après avoir reçu le pegfilgrastim.
  • Biologique (agent antinéoplasique) : Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement avec un agent biologique. Pour les agents qui ont des événements indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période avant l'inscription doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle des événements indésirables sont connus pour se produire.
  • Anticorps monoclonaux : Au moins 3 demi-vies doivent s'être écoulées depuis un traitement antérieur comprenant un anticorps monoclonal.
  • Radiothérapie : au moins 2 semaines doivent s'être écoulées depuis toute irradiation ; au moins 6 semaines doivent s'être écoulées depuis la RT craniospinale ou une irradiation substantielle de la moelle osseuse.
• Tous les patients et/ou leurs parents ou représentants légalement autorisés doivent signer un consentement éclairé écrit. L'assentiment sera obtenu, le cas échéant, conformément aux directives institutionnelles.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Enceinte ou allaitante.

  • Si sexuellement actif et en âge de procréer, doit accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace, telle qu'un dispositif intra-utérin, une ligature bilatérale des trompes pendant ≥ 6 mois avant la randomisation, un partenaire vasectomisé pendant ≥ 6 mois avant la randomisation et l'abstinence sexuelle lorsqu'elle est en relation avec le partenaire préféré et mode de vie habituel du sujet.
  • Les sujets masculins doivent utiliser un préservatif lorsqu'ils ont des rapports sexuels avec une femme enceinte et lorsqu'ils ont des rapports sexuels avec une femme en âge de procréer à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 105 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
  • La contraception doit être envisagée pour une partenaire féminine non enceinte en âge de procréer.
  • Les sujets masculins avec des partenaires en âge de procréer doivent utiliser un préservatif et la contraception doit être envisagée pour la partenaire féminine à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 105 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
  • Les sujets masculins dont les partenaires sont enceintes doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée de la grossesse.
  • Les sujets masculins et féminins doivent accepter de ne pas donner de sperme ou d'ovules, respectivement, à partir de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 105 jours et 45 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, respectivement (la contraception hormonale n'est pas autorisée) avant l'entrée dans l'étude, pendant traitement, et pendant 45 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
  • Les femmes considérées comme n'étant pas en âge de procréer comprennent celles qui sont chirurgicalement stériles (salpingectomie bilatérale, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie) ou qui sont post-ménopausées, définies comme : < 55 ans sans règles spontanées depuis ≥ 12 mois avant la randomisation et avec une post-ménopause concentration d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 30 UI/L (ou répondant aux critères de statut post-ménopausique par le laboratoire local).
  • Si les femmes en âge de procréer, un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et disposées à subir des tests de grossesse sériques et urinaires supplémentaires pendant l'étude
  • Remarque : Les femmes sans potentiel de procréation comprennent celles qui sont ménopausées ≥ 2 ans, avec une ligature des trompes ≥ 1 an avant le dépistage ou avec une hystérectomie totale.

• Médicaments concomitants

  • Corticostéroïdes : les patients recevant des corticostéroïdes qui n'ont pas reçu de dose stable ou décroissante pendant au moins 7 jours avant l'inscription ne sont pas éligibles.
  • Médicaments expérimentaux : les patients ne peuvent pas recevoir d'autres médicaments expérimentaux pendant cette étude.
  • Médicaments anti-GVHD post-transplantation : les patients recevant de la cyclosporine, du tacrolimus ou d'autres agents GVHD ne sont pas éligibles.
• Traitement antérieur par talazoparib.
• Impossible d'avaler les gélules.
• Infection active et incontrôlée.
• Transplantation antérieure d'organe solide.
• Radiothérapie corporelle totale (TBI) antérieure.
• Refus ou incapacité de se conformer aux exigences de surveillance de la sécurité de ce protocole.