Talazoparib más irinotecán con o sin temozolomida en niños con neoplasias malignas sólidas refractarias o recurrentes

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Los pacientes con tumores sólidos refractarios o recurrentes para los que no existe una terapia estándar son elegibles. Los pacientes deben haber tenido verificación histológica de malignidad en el diagnóstico original o en el momento de la recaída.
• 12 meses - 25 años en el momento de la inscripción en el estudio.
• Los pacientes deben tener un BSA de ≥ 0,42 m^2 en el momento de la inscripción en el estudio debido a la(s) potencia(s) de la cápsula.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable.
• La esperanza de vida debe ser de al menos 8 semanas.
• Estado funcional: Karnofsky ≥ 50 para pacientes > 16 años de edad; Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 16 años.
• Terapia previa: Los pacientes que han recibido una terapia previa con un régimen basado en irinotecán o temozolomida son elegibles. Los pacientes que hayan recibido terapia previa con un inhibidor de PARP que no sea talazoparib son elegibles; sin embargo, los pacientes que han progresado con un inhibidor de PARP más un régimen de irinotecán no son elegibles.

• Función de los órganos: debe tener una función adecuada de los órganos y la médula ósea, según lo definido por los siguientes parámetros:

  • Pacientes con tumores sólidos no metastásicos a la médula ósea:
  • Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥1000/mm^3
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm^3 (sin transfusión dentro de los 7 días posteriores a la inscripción)
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (con o sin soporte)
  • Los pacientes con tumores sólidos metastásicos a la médula ósea serán elegibles para el estudio pero no evaluables por toxicidad hematológica. Estos pacientes no deben ser refractarios a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas. Al menos 2 de cada cohorte de 3 pacientes deben ser evaluables para toxicidad hematológica. Si se observa toxicidad hematológica limitante de la dosis en cualquier nivel de dosis, todos los pacientes inscritos subsiguientes deben ser evaluables para toxicidad hematológica.
  • Función renal adecuada definida como: Concentración de creatinina sérica ≤ 3 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN) o aclaramiento de creatinina o TFG de radioisótopos ≥ 70 ml/min/1,73 m^2.
  • Función hepática adecuada definida como: Para los participantes de la Parte A: función hepática normal definida por una concentración de SGPT (ALT) ≤5 veces el ULN institucional, una concentración de bilirrubina total ≤2x el ULN institucional para la edad y albúmina sérica ≥ 2 g/dl.
  • Función hepática adecuada definida como: Para los participantes de la Parte B: función hepática normal definida por una concentración de SGPT (ALT) < 2,5 veces el ULN institucional, una concentración de bilirrubina total ≤ 1,5 veces el ULN institucional para la edad y albúmina sérica ≥ 2 g/dl.

• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de la quimioterapia, la inmunoterapia, la cirugía o la radioterapia antes de ingresar a este estudio:

  • Quimioterapia mielosupresora: el paciente no ha recibido quimioterapia mielosupresora dentro de las 3 semanas posteriores a la inscripción en este estudio (6 semanas si nitrosourea anterior).
  • Factores de crecimiento hematopoyético: Deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un factor de crecimiento. Deben haber transcurrido al menos 14 días después de recibir pegfilgrastim.
  • Biológico (agente antineoplásico): Deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días posteriores a la administración, este período previo a la inscripción debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos.
  • Anticuerpos monoclonales: deben haber transcurrido al menos 3 vidas medias desde la terapia anterior que incluía un anticuerpo monoclonal.
  • Radioterapia: Deben haber transcurrido al menos 2 semanas desde cualquier irradiación; deben haber transcurrido al menos 6 semanas desde la RT craneoespinal o la irradiación sustancial de la médula ósea.
• Todos los pacientes y/o sus padres o representantes legalmente autorizados deben firmar un consentimiento informado por escrito. Se obtendrá el asentimiento, cuando corresponda, de acuerdo con los lineamientos institucionales.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Embarazada o amamantando.

  • Si es sexualmente activa y en edad fértil, debe aceptar usar un método anticonceptivo eficaz, como un dispositivo intrauterino, ligadura de trompas bilateral durante ≥ 6 meses antes de la aleatorización, vasectomía de la pareja durante ≥ 6 meses antes de la aleatorización y abstinencia sexual cuando esté en relación con el preferido. y estilo de vida habitual del sujeto.
  • Los sujetos masculinos deben usar un condón cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada y cuando tengan relaciones sexuales con una mujer en edad fértil desde el momento de la primera dosis del fármaco del estudio hasta 105 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
  • Se debe considerar la anticoncepción para una pareja femenina no embarazada en edad fértil.
  • Los sujetos masculinos con parejas en edad fértil deben usar un condón y se debe considerar la anticoncepción para la pareja femenina desde el momento de la primera dosis del fármaco del estudio hasta 105 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
  • Los sujetos masculinos cuyas parejas estén embarazadas deben usar condones durante el embarazo.
  • Los sujetos masculinos y femeninos deben aceptar no donar esperma u óvulos, respectivamente, desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta 105 días y 45 días después de la última dosis del fármaco del estudio, respectivamente (no se permite la anticoncepción hormonal) antes del ingreso al estudio, durante tratamiento y durante 45 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
  • Las mujeres que no se consideran en edad fértil incluyen aquellas que son quirúrgicamente estériles (salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía) o que son posmenopáusicas, definidas como: < 55 años de edad sin menstruación espontánea durante ≥ 12 meses antes de la aleatorización y con una posmenopausia concentración de hormona estimulante del folículo (FSH) > 30 UI/L (o que cumpla con los criterios para el estado posmenopáusico del laboratorio local).
  • Si son mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y están dispuestas a someterse a pruebas de embarazo en suero y orina adicionales durante el estudio.
  • Nota: Las mujeres sin potencial fértil incluyen aquellas en menopausia ≥2 años, con ligadura de trompas ≥1 año antes de la selección o con histerectomía total.

• Medicaciones concomitantes

  • Corticosteroides: los pacientes que reciben corticosteroides que no han estado en una dosis estable o decreciente durante al menos 7 días antes de la inscripción no son elegibles.
  • Medicamentos en investigación: los pacientes no pueden recibir otros medicamentos en investigación durante este estudio.
  • Medicamentos anti-GVHD después del trasplante: los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para la GVHD no son elegibles.
• Tratamiento previo con talazoparib.
• Incapaz de tragar cápsulas.
• Infección activa no controlada.
• Trasplante previo de órgano sólido.
• Irradiación corporal total (TBI) previa.
• No quiere o no puede cumplir con los requisitos de monitoreo de seguridad de este protocolo.