Talazoparib plus Irinotecan mit oder ohne Temozolomid bei Kindern mit refraktären oder wiederkehrenden soliden Malignomen

EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Anspruchsberechtigt sind Patienten mit refraktären oder rezidivierenden soliden Tumoren, für die es keine Standardtherapie gibt. Bei den Patienten muss bei der Erstdiagnose oder zum Zeitpunkt des Rückfalls ein histologischer Nachweis der Malignität vorliegen.
• 12 Monate – 25 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung ins Studium.
• Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung aufgrund der Kapselstärke(n) eine BSA von ≥ 0,42 m^2 haben.
• Die Patienten müssen entweder eine messbare oder auswertbare Erkrankung haben.
• Die Lebenserwartung muss mindestens 8 Wochen betragen.
• Leistungsstatus: Karnofsky ≥ 50 für Patienten > 16 Jahre; Lansky ≥ 50 für Patienten ≤ 16 Jahre.
• Vorherige Therapie: Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die zuvor eine Therapie mit einem Irinotecan-basierten oder Temozolomid-basierten Regime erhalten haben. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die zuvor eine Therapie mit einem anderen PARP-Inhibitor als Talazoparib erhalten haben; Patienten, bei denen es unter einem PARP-Inhibitor-plus-Irinotecan-Regime zu einer Progression gekommen ist, sind jedoch nicht teilnahmeberechtigt.

• Organfunktion: Muss über eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion verfügen, wie durch die folgenden Parameter definiert:

  • Patienten mit soliden Tumoren, die nicht ins Knochenmark metastasieren:
  • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.000/mm^3
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm^3 (keine Transfusion innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung)
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl (mit oder ohne Unterstützung)
  • Patienten mit soliden Tumoren, die ins Knochenmark metastasieren, kommen für die Studie in Frage, können jedoch nicht auf hämatologische Toxizität untersucht werden. Bei diesen Patienten darf nicht bekannt sein, dass sie auf Erythrozyten- oder Blutplättchentransfusionen refraktär sind. Mindestens 2 von jeder Kohorte von 3 Patienten müssen hinsichtlich hämatologischer Toxizität auswertbar sein. Wenn bei irgendeiner Dosis eine dosislimitierende hämatologische Toxizität beobachtet wird, müssen alle nachfolgend aufgenommenen Patienten auf hämatologische Toxizität untersucht werden können.
  • Angemessene Nierenfunktion, definiert als: Serumkreatininkonzentration ≤ 3x der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m^2.
  • Angemessene Leberfunktion definiert als: Für Teil-A-Teilnehmer: normale Leberfunktion gemäß Definition durch SGPT (ALT)-Konzentration ≤ 5x der institutionellen ULN, einer Gesamtbilirubinkonzentration ≤ 2x der institutionellen ULN für das Alter und Serumalbumin ≥ 2 g/dl.
  • Angemessene Leberfunktion definiert als: Für Teil-B-Teilnehmer: normale Leberfunktion gemäß Definition durch SGPT (ALT)-Konzentration < 2,5-faches institutionelles ULN, eine Gesamtbilirubinkonzentration ≤ 1,5-faches institutionelles ULN für das Alter und Serumalbumin ≥ 2 g/dl.

• Die Patienten müssen sich vor Beginn dieser Studie vollständig von den akuten toxischen Auswirkungen einer Chemotherapie, Immuntherapie, Operation oder Strahlentherapie erholt haben:

  • Myelosuppressive Chemotherapie: Der Patient hat innerhalb von 3 Wochen nach Aufnahme in diese Studie (6 Wochen, wenn zuvor Nitrosoharnstoff) keine myelosuppressive Chemotherapie erhalten.
  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Seit Abschluss der Therapie mit einem Wachstumsfaktor müssen mindestens 7 Tage vergangen sein. Nach der Einnahme von Pegfilgrastim müssen mindestens 14 Tage vergangen sein.
  • Biologikum (antineoplastisches Mittel): Seit Abschluss der Therapie mit einem biologischen Mittel müssen mindestens 7 Tage vergangen sein. Bei Wirkstoffen, bei denen unerwünschte Ereignisse länger als 7 Tage nach der Verabreichung aufgetreten sind, muss dieser Zeitraum vor der Einschreibung über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem unerwünschte Ereignisse bekanntermaßen auftreten.
  • Monoklonale Antikörper: Seit der vorherigen Therapie mit einem monoklonalen Antikörper müssen mindestens 3 Halbwertszeiten vergangen sein.
  • Strahlentherapie: Seit der Bestrahlung müssen mindestens 2 Wochen vergangen sein; seit der kraniospinalen RT oder einer erheblichen Knochenmarksbestrahlung müssen mindestens 6 Wochen vergangen sein.
• Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen. Die Zustimmung wird gegebenenfalls gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Schwanger oder stillend.

  • Wenn Sie sexuell aktiv sind und sich im gebärfähigen Alter befinden, müssen Sie einer wirksamen Verhütungsmethode zustimmen, z. B. einem Intrauterinpessar, einer bilateralen Tubenligatur für ≥ 6 Monate vor der Randomisierung, einer Vasektomie des Partners für ≥ 6 Monate vor der Randomisierung und sexueller Abstinenz, sofern dies mit der bevorzugten Methode in Zusammenhang steht und üblicher Lebensstil des Subjekts.
  • Männliche Probanden müssen beim Sex mit einer schwangeren Frau und beim Sex mit einer Frau im gebärfähigen Alter ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 105 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ein Kondom verwenden.
  • Für eine nicht schwangere Partnerin im gebärfähigen Alter sollte eine Empfängnisverhütung in Betracht gezogen werden.
  • Männliche Probanden mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen ein Kondom verwenden und für die Partnerin sollte ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 105 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine Empfängnisverhütung in Betracht gezogen werden.
  • Männliche Probanden, deren Partnerin schwanger ist, sollten während der Schwangerschaft Kondome verwenden.
  • Männliche und weibliche Probanden müssen zustimmen, ab der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 105 Tage bzw. 45 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (hormonelle Empfängnisverhütung ist nicht zulässig) vor Studienbeginn und während der Zeit kein Sperma bzw. keine Eizellen zu spenden Behandlung und für 45 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
  • Zu den Frauen, die als nicht gebärfähig gelten, gehören diejenigen, die chirurgisch unfruchtbar sind (bilaterale Salpingektomie, bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie) oder die sich in der Postmenopause befinden, definiert als: < 55 Jahre alt, ohne spontane Menstruation für ≥ 12 Monate vor der Randomisierung und mit einer postmenopausalen Konzentration des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 30 IE/l (oder Erfüllung der Kriterien für den postmenopausalen Status durch das örtliche Labor).
  • Wenn Frauen im gebärfähigen Alter einen negativen Serumschwangerschaftstest beim Screening vorlegen und bereit sind, während der Studie zusätzliche Serum- und Urinschwangerschaftstests durchzuführen
  • Hinweis: Zu den Frauen ohne gebärfähiges Potenzial zählen Frauen in der Menopause ≥2 Jahre, mit Tubenligatur ≥1 Jahr vor dem Screening oder mit totaler Hysterektomie.

• Begleitmedikation

  • Kortikosteroide: Patienten, die Kortikosteroide erhalten und für die mindestens 7 Tage vor der Aufnahme keine stabile oder abnehmende Dosis eingenommen wurde, sind nicht teilnahmeberechtigt.
  • Prüfpräparate: Patienten dürfen während dieser Studie keine anderen Prüfpräparate erhalten.
  • Anti-GVHD-Medikamente nach der Transplantation: Patienten, die Ciclosporin, Tacrolimus oder andere GVHD-Mittel erhalten, sind nicht berechtigt.
• Vorherige Behandlung mit Talazoparib.
• Kapseln können nicht geschluckt werden.
• Aktive, unkontrollierte Infektion.
• Vorherige Organtransplantation.
• Vorherige Ganzkörperbestrahlung (TBI).
• Nicht bereit oder nicht in der Lage, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen dieses Protokolls einzuhalten.