Talazoparyb plus irynotekan z lub bez temozolomidu u dzieci z opornymi na leczenie lub nawracającymi nowotworami litymi

KRYTERIA PRZYJĘCIA:

• Kwalifikują się pacjenci z opornymi na leczenie lub nawracającymi guzami litymi, dla których nie ma standardowej terapii. Pacjenci muszą mieć histologiczną weryfikację złośliwości w momencie pierwotnego rozpoznania lub w momencie nawrotu.
• 12 miesięcy - 25 lat w momencie zapisania na studia.
• Pacjenci muszą mieć BSA ≥ 0,42 m^2 w momencie włączenia do badania ze względu na moc kapsułek.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną lub dającą się ocenić chorobę.
• Oczekiwana długość życia musi wynosić co najmniej 8 tygodni.
• Stan sprawności: Karnofsky ≥ 50 dla pacjentów > 16 lat; Lansky'ego ≥ 50 dla pacjentów w wieku ≤ 16 lat.
• Wcześniejsza terapia: Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię opartą na irynotekanie lub temozolomidzie. Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię inhibitorem PARP innym niż talazoparyb; jednakże pacjenci, u których doszło do progresji w schemacie leczenia inhibitorem PARP i irynotekanem, nie kwalifikują się.

• Czynność narządu: Musi mieć odpowiednią funkcję narządu i szpiku kostnego, zgodnie z następującymi parametrami:

  • Pacjenci z guzami litymi bez przerzutów do szpiku kostnego:
  • Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1000/mm^3
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm^3 (brak transfuzji w ciągu 7 dni od włączenia)
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (z lub bez wsparcia)
  • Pacjenci z guzami litymi z przerzutami do szpiku kostnego będą kwalifikować się do badania, ale nie będzie można ich oceniać pod kątem toksyczności hematologicznej. Pacjenci ci nie mogą być oporni na transfuzje krwinek czerwonych lub płytek krwi. Co najmniej 2 z każdej kohorty 3 pacjentów musi nadawać się do oceny toksyczności hematologicznej. W przypadku zaobserwowania toksyczności hematologicznej ograniczającej dawkę przy jakimkolwiek poziomie dawki, wszyscy kolejni włączeni pacjenci muszą być poddani ocenie pod kątem toksyczności hematologicznej.
  • Prawidłowa czynność nerek zdefiniowana jako: Stężenie kreatyniny w surowicy ≤3x górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny lub GFR radioizotopu ≥ 70 ml/min/1,73 m^2.
  • Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako: Dla uczestników Części A: prawidłowa czynność wątroby zdefiniowana jako stężenie SGPT (ALT) ≤5-krotność ULN w placówce, stężenie bilirubiny całkowitej ≤2-krotność ULN w placówce dla wieku i stężenie albuminy w surowicy ≥ 2 g/dl.
  • Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako: Dla uczestników Części B: prawidłowa czynność wątroby zdefiniowana jako stężenie SGPT (ALT) < 2,5-krotności ULN w placówce, stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5-krotności ULN w placówce dla wieku oraz albuminy w surowicy ≥ 2 g/dl.

• Przed przystąpieniem do tego badania pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych toksycznych skutków chemioterapii, immunoterapii, operacji lub radioterapii:

  • Chemioterapia mielosupresyjna: Pacjent nie otrzymał chemioterapii mielosupresyjnej w ciągu 3 tygodni od włączenia do tego badania (6 tygodni w przypadku wcześniejszego podania nitrozomocznika).
  • Hematopoetyczne czynniki wzrostu: Od zakończenia leczenia czynnikiem wzrostu musi upłynąć co najmniej 7 dni. Od otrzymania pegfilgrastymu musi upłynąć co najmniej 14 dni.
  • Biologiczny (lek przeciwnowotworowy): Od zakończenia leczenia lekiem biologicznym musi upłynąć co najmniej 7 dni. W przypadku środków, u których znane są zdarzenia niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten przed włączeniem musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są zdarzenia niepożądane.
  • Przeciwciała monoklonalne: Od wcześniejszej terapii obejmującej przeciwciało monoklonalne muszą upłynąć co najmniej 3 okresy półtrwania.
  • Radioterapia: Od naświetlania muszą upłynąć co najmniej 2 tygodnie; od RT czaszkowo-rdzeniowej lub istotnego napromieniania szpiku kostnego musi upłynąć co najmniej 6 tygodni.
• Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub prawnie upoważnieni przedstawiciele muszą podpisać pisemną świadomą zgodę. W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Ciąża lub karmienie piersią.

  • Jeśli są aktywne seksualnie i mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji, takich jak wkładka wewnątrzmaciczna, obustronne podwiązanie jajowodów przez ≥ 6 miesięcy przed randomizacją, wazektomia partnera przez ≥ 6 miesięcy przed randomizacją oraz abstynencja seksualna, jeśli jest to związane z preferowaną i zwykły tryb życia podmiotu.
  • Mężczyźni muszą używać prezerwatywy podczas seksu z kobietą w ciąży i podczas seksu z kobietą w wieku rozrodczym od pierwszej dawki badanego leku do 105 dni po ostatniej dawce badanego leku.
  • W przypadku nieciężarnej partnerki w wieku rozrodczym należy rozważyć zastosowanie antykoncepcji.
  • Mężczyźni z partnerami w wieku rozrodczym muszą stosować prezerwatywy, a partnerki powinny rozważyć antykoncepcję od czasu przyjęcia pierwszej dawki badanego leku do 105 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
  • Mężczyźni, których partnerki są w ciąży, powinni stosować prezerwatywy przez cały okres ciąży.
  • Mężczyźni i kobiety muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia lub komórek jajowych, odpowiednio, od pierwszej dawki badanego leku odpowiednio przez 105 dni i 45 dni po ostatniej dawce badanego leku (antykoncepcja hormonalna nie jest dozwolona) przed włączeniem do badania, podczas leczenia i przez 45 dni po ostatniej dawce badanego leku.
  • Do kobiet uznanych za niemające zdolności do zajścia w ciążę należą kobiety, które są chirurgicznie bezpłodne (obustronna salpingektomia, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia) lub kobiety po menopauzie, zdefiniowane jako: < 55 lat bez samoistnych miesiączek przez ≥ 12 miesięcy przed randomizacją i z okresem pomenopauzalnym stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) > 30 IU/L (lub spełnienie kryteriów stanu pomenopauzalnego przez lokalne laboratorium).
  • W przypadku kobiet mogących zajść w ciążę, z ujemnym wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i chętnych do wykonania dodatkowych testów ciążowych z surowicy i moczu podczas badania
  • Uwaga: kobiety bez zdolności do zajścia w ciążę obejmują kobiety w okresie menopauzy ≥2 lat, z podwiązaniem jajowodów ≥1 rok przed badaniem przesiewowym lub po całkowitej histerektomii.

• Leki towarzyszące

  • Kortykosteroidy: Pacjenci otrzymujący kortykosteroidy, którzy nie przyjmowali stabilnej lub zmniejszanej dawki przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania, nie kwalifikują się.
  • Badane leki: Pacjenci nie mogą otrzymywać innych badanych leków podczas tego badania.
  • Leki przeciw GVHD po przeszczepie: Pacjenci otrzymujący cyklosporynę, takrolimus lub inne leki przeciw GVHD nie kwalifikują się.
• Wcześniejsze leczenie talazoparybem.
• Niezdolność do połykania kapsułek.
• Aktywna, niekontrolowana infekcja.
• Przebyty przeszczep narządu miąższowego.
• Wcześniejsze napromieniowanie całego ciała (TBI).
• Niechęć lub niezdolność do przestrzegania wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa zawartych w niniejszym protokole.