Talazoparib più irinotecan con o senza temozolomide nei bambini con tumori solidi refrattari o ricorrenti

CRITERIO DI INCLUSIONE:

• Sono ammissibili i pazienti con tumori solidi refrattari o ricorrenti per i quali non esiste una terapia standard. I pazienti devono aver avuto una verifica istologica di malignità alla diagnosi originale o al momento della recidiva.
• 12 mesi - 25 anni al momento dell'iscrizione allo studio.
• I pazienti devono avere una BSA ≥ 0,42 m^2 al momento dell'arruolamento nello studio a causa della/e forza/e della capsula.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile.
• L'aspettativa di vita deve essere di almeno 8 settimane.
• Performance status: Karnofsky ≥ 50 per pazienti > 16 anni di età; Lansky ≥ 50 per i pazienti ≤ 16 anni di età.
• Terapia precedente: sono idonei i pazienti che hanno ricevuto una terapia precedente con un regime a base di irinotecan o temozolomide. Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con un inibitore di PARP diverso da talazoparib; tuttavia, i pazienti che hanno progredito con un regime di PARP inibitore più irinotecan non sono eleggibili.

• Funzione degli organi: deve avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo come definita dai seguenti parametri:

  • Pazienti con tumori solidi non metastatici al midollo osseo:
  • Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) ≥1.000/mm^3
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm^3 (nessuna trasfusione entro 7 giorni dall'arruolamento)
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL (con o senza supporto)
  • I pazienti con tumori solidi metastatici al midollo osseo saranno eleggibili per lo studio ma non valutabili per tossicità ematologica. Questi pazienti non devono essere refrattari alle trasfusioni di globuli rossi o piastrine. Almeno 2 di ogni coorte di 3 pazienti devono essere valutabili per tossicità ematologica. Se si osserva tossicità ematologica dose-limitante a qualsiasi livello di dose, tutti i successivi pazienti arruolati devono essere valutati per tossicità ematologica.
  • Funzionalità renale adeguata definita come: concentrazione di creatinina sierica ≤3 volte il limite superiore istituzionale della norma (ULN) o clearance della creatinina o radioisotopo GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m^2.
  • Funzionalità epatica adeguata definita come: Per i partecipanti alla Parte A: funzionalità epatica normale come definita dalla concentrazione SGPT (ALT) ≤5 volte l'ULN istituzionale, una concentrazione di bilirubina totale ≤2 volte l'ULN istituzionale per età e albumina sierica ≥ 2 g/dL.
  • Funzionalità epatica adeguata definita come: Per i partecipanti alla Parte B: funzionalità epatica normale come definita dalla concentrazione SGPT (ALT) < 2,5 volte l'ULN istituzionale, una concentrazione di bilirubina totale ≤ 1,5 volte l'ULN istituzionale per l'età e albumina sierica ≥ 2 g/dL.

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di chemioterapia, immunoterapia, chirurgia o radioterapia prima di entrare in questo studio:

  • Chemioterapia mielosoppressiva: il paziente non ha ricevuto chemioterapia mielosoppressiva entro 3 settimane dall'arruolamento in questo studio (6 settimane se precedente nitrosourea).
  • Fattori di crescita ematopoietici: devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un fattore di crescita. Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dopo aver ricevuto pegfilgrastim.
  • Biologico (agente antineoplastico): devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un agente biologico. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo prima dell'arruolamento deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi.
  • Anticorpi monoclonali: devono essere trascorse almeno 3 emivite dalla precedente terapia che includeva un anticorpo monoclonale.
  • Radioterapia: devono essere trascorse almeno 2 settimane da qualsiasi irradiazione; devono essere trascorse almeno 6 settimane dalla RT craniospinale o da una sostanziale irradiazione del midollo osseo.
• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o rappresentanti legalmente autorizzati devono firmare un consenso informato scritto. L'assenso sarà ottenuto, ove opportuno, secondo le linee guida istituzionali.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Incinta o allattamento.

  • Se sessualmente attivo e potenzialmente fertile, deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace, come un dispositivo intrauterino, legatura delle tube bilaterale per ≥ 6 mesi prima della randomizzazione, partner vasectomizzato per ≥ 6 mesi prima della randomizzazione e astinenza sessuale quando in relazione al preferito e lo stile di vita abituale del soggetto.
  • I soggetti maschi devono usare un preservativo quando fanno sesso con una donna incinta e quando fanno sesso con una donna in età fertile dal momento della prima dose del farmaco in studio fino a 105 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
  • La contraccezione deve essere presa in considerazione per una partner femminile non gravida in età fertile.
  • I soggetti di sesso maschile con partner in età fertile devono utilizzare un preservativo e la contraccezione deve essere presa in considerazione per la partner femminile dal momento della prima dose del farmaco in studio fino a 105 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
  • I soggetti di sesso maschile le cui partner sono in stato di gravidanza devono utilizzare il preservativo per tutta la durata della gravidanza.
  • I soggetti di sesso maschile e femminile devono accettare di non donare sperma o ovuli, rispettivamente, dalla prima dose del farmaco in studio fino a 105 giorni e 45 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, rispettivamente (la contraccezione ormonale non è consentita) prima dell'ingresso nello studio, durante trattamento e per 45 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
  • Le donne considerate non potenzialmente fertili includono quelle che sono chirurgicamente sterili (salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia) o che sono in post-menopausa, definite come: < 55 anni di età senza mestruazioni spontanee per ≥ 12 mesi prima della randomizzazione e con un ciclo postmenopausale concentrazione di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 30 UI/L (o che soddisfi i criteri per lo stato post-menopausa da parte del laboratorio locale).
  • Se donne in età fertile, un test di gravidanza su siero negativo allo screening e disposte a sottoporsi a ulteriori test di gravidanza su siero e urina durante lo studio
  • Nota: le donne senza potenziale fertile includono quelle in menopausa ≥2 anni, con legatura delle tube ≥1 anno prima dello screening o con isterectomia totale.

• Farmaci concomitanti

  • Corticosteroidi: i pazienti che ricevono corticosteroidi che non hanno assunto una dose stabile o decrescente per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei.
  • Farmaci sperimentali: i pazienti non possono ricevere altri farmaci sperimentali durante questo studio.
  • Farmaci anti-GVHD post-trapianto: i pazienti che ricevono ciclosporina, tacrolimus o altri agenti GVHD non sono idonei.
• Precedente trattamento con talazoparib.
• Impossibile deglutire le capsule.
• Infezione attiva e incontrollata.
• Pregresso trapianto di organi solidi.
• Precedente irradiazione corporea totale (TBI).
• Riluttanza o impossibilità a rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza di questo protocollo.