Cisplatine plus romidepsine et nivolumab dans le cancer du sein triple négatif localement récurrent ou métastatique (TNBC)

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent répondre à au moins un des deux critères suivants :

  1. TNBC prouvé histologiquement
  2. Mutation germinale BRCA1 ou BRCA2 confirmée, quel que soit le sous-type de cancer du sein
• Cancer du sein qui est une maladie de stade III ne pouvant pas faire l'objet d'un traitement curatif ou de stade IV
• Avoir au moins une lésion mesurable de ≥ 2 cm par les méthodes conventionnelles ou ≥ 1 cm au scanner spiralé
• Aucune limite au traitement antérieur du cancer du sein métastatique. Un traitement antérieur par cisplatine est exclu, sauf si un traitement antérieur par cisplatine a été administré dans le cadre néo/adjuvant. Tous les autres composés de platine sont autorisés tant qu'il s'est écoulé 6 mois depuis la dernière exposition au platine.
• Tous les patients doivent avoir reçu au moins une ligne de chimiothérapie dans le cadre avancé ou adjuvant et une hormonothérapie (le cas échéant). Les participants qui ont déjà été traités par hormonothérapie uniquement et qui développent ultérieurement une maladie triple négative sont éligibles tant qu'ils ont reçu une ligne de chimiothérapie dans le cadre avancé ou adjuvant.
• Eastern Oncology Cooperative Group (ECOG) Statut de performance ≥ 2

• Valeurs de laboratoire comme suit :

  • nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/uL (microlitre)
  • plaquettes ≥ 100 000/uL (aucune transfusion autorisée dans les 2 semaines)
  • hémoglobine > 9 g/dL (qui peut être atteinte par transfusion)
  • bilirubine totale dans la plage normale ou ≤ 1,5 x IULN (limite supérieure institutionnelle de la normale) si métastases hépatiques
  • bilirubine totale ≤ 3,0 x IULN avec bilirubine directe dans la plage normale chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert
  • aspartate aminotransférase (AST) (SGOT)/alanine transaminase (ALT) (SPGT) ≤ 2,5 x IULN ou ≤ 5 x IULN si métastases hépatiques
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x IULN
  • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5
  • Potassium sérique > 3,8 mmol/L
  • Magnésium sérique > 1,8 mg/dL
• Le bisphosphonate IV et le dénosumab pour les métastases osseuses sont autorisés
• La radiothérapie des métastases osseuses est autorisée ≥ 14 jours avant le début du traitement de l'étude
• Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées qui ne présentent aucun symptôme du système nerveux central (SNC) et sont ≥ 14 jours après le traitement des métastases cérébrales sont éligibles.
• Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires doivent utiliser une contraception avant l'entrée dans l'étude, et continuer pendant 5 mois après le traitement.

Critère d'exclusion:

• - Le sujet a reçu une thérapie anticancéreuse, y compris une chimiothérapie, une immunothérapie, une thérapie biologique, ciblée ou toute thérapie expérimentale dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte), avant l'administration du médicament à l'étude.
• Sujets qui ne se sont pas rétablis à moins d'un niveau (ne dépassant pas le grade 2) de leur niveau de référence à la suite d'un événement indésirable important ou d'une toxicité attribuée à un traitement antérieur.
• Autre trouble médical ou psychiatrique exposant le sujet à un risque excessif de complications du traitement
• Le sujet est enceinte ou allaite
• Le sujet a déjà été traité avec un inhibiteur des histones désacétylases (HDAC), un inhibiteur de PD-1, un inhibiteur de PD-L1, un inhibiteur de PD-L2, un inhibiteur de CTLA-4 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire.
• Le sujet teste positif pour l'hépatite B ou C indiquant une infection aiguë ou chronique
• Le sujet a des antécédents connus de test positif pour le VIH ou le SIDA
• Le sujet a un cancer du sein inflammatoire
• Le sujet a une hypersensibilité connue à l'un des excipients du nivolumab, du cisplatine ou de la romidepsine
• Le sujet a une malignité ou une malignité concomitante dans les 3 ans suivant l'inscription à l'étude (à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer de la peau non mélanomateux ou d'un cancer du col de l'utérus curativement réséqué ou d'un cancer antérieur de l'ovaire / du sein chez les patientes atteintes d'un cancer du sein associé à BRCA ).
• Le sujet est classé dans la classe C de Child-Pugh
• Le sujet a une infection active et non contrôlée
• Le sujet a une maladie du SNC symptomatique/non traitée
• Le sujet a une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe.

• Le sujet a une maladie cardiaque active ou des antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris :

  • Syndrome du QT long congénital
  • Intervalle QT corrigé (QTc) ≥ 500 ms sur l'ECG de dépistage (en utilisant l'intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF])
  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le cycle 1 jour 1 (C1D1).
  • Autres anomalies importantes de l'ECG, y compris bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 2e degré de type II, bloc AV du 3e degré ou bradycardie (fréquence ventriculaire inférieure à 50 battements/min)
  • Maladie coronarienne symptomatique (CAD)
  • Un ECG enregistré lors du dépistage montrant des signes d'ischémie cardiaque (dépression ST ≥ 2 mm, mesurée de la ligne isoélectrique au segment ST).
  • Insuffisance cardiaque congestive (CHF) qui répond aux définitions de classe II à IV de la New York Heart Association (NYHA) et/ou fraction d'éjection < 40 % par acquisition multiple (MUGA) ou < 50 % par échocardiogramme et/ou IRM
  • Antécédents connus de tachycardie ventriculaire soutenue (TV), de fibrillation ventriculaire (FV), de torsades de pointes ou d'arrêt cardiaque, sauf si actuellement traités avec un défibrillateur automatique implantable (AICD)
  • Cardiomégalie hypertrophique ou cardiomyopathie restrictive due à un traitement antérieur ou à d'autres causes
  • Hypertension non contrôlée, c'est-à-dire tension artérielle (TA) ≥ 160/95 ; les sujets ayant des antécédents d'hypertension contrôlée par des médicaments doivent recevoir une dose stable (pendant au moins un mois) et répondre à tous les autres critères d'inclusion
  • Toute arythmie cardiaque nécessitant une médication anti-arythmique (hors bêta-bloquants à doses stables)
  • Sujets prenant des médicaments entraînant un allongement significatif de l'intervalle QT
  • Utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4
• - Le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires majeurs
• Le sujet reçoit actuellement ou a reçu des corticostéroïdes systémiques ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne s'est pas complètement remis des effets secondaires d'un tel traitement. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Le sujet reçoit actuellement un traitement avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants de l'isoenzyme CYP3A. Le sujet doit avoir arrêté les inducteurs puissants pendant au moins une semaine et doit avoir arrêté les inhibiteurs puissants avant le début du traitement.
• Le sujet reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine pour le traitement. Un traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM), facteur Xa ou fondaparinux est autorisé.
• Sujets atteints de neuropathie périphérique de base qui dépasse le grade 1.