Cisplatin Plus Romidepsin & Nivolumab ved lokalt tilbagevendende eller metastatisk tredobbelt negativ brystkræft (TNBC)

Inklusionskriterier:

• Emner skal opfylde mindst et af følgende to kriterier:

  1. Histologisk bevist TNBC
  2. Bekræftet germline BRCA1 eller BRCA2 mutation, uanset undertype af brystkræft
• Brystkræft, der enten er stadium III sygdom, der ikke er modtagelig for helbredende terapi eller stadium IV
• Har mindst én målbar læsion på ≥ 2 cm ved konventionelle metoder eller ≥ 1 cm på spiral-CT
• Ingen grænse for forudgående behandling for metastatisk brystkræft. Tidligere behandling med cisplatin er udelukket, medmindre tidligere cisplatinbehandling er givet i neo/adjuverende omgivelser. Alle andre platinforbindelser er tilladt, så længe der er gået 6 måneder siden sidste platineksponering.
• Alle patienter bør have modtaget mindst én linje af kemoterapi i enten avanceret eller adjuverende indstilling og hormonbehandling (hvor det er relevant). Deltagere, der tidligere kun er blevet behandlet med endokrin terapi og senere udvikler tredobbelt negativ sygdom, er kvalificerede, så længe de har haft én linje kemoterapi i enten avanceret eller adjuverende indstilling.
• Eastern Oncology Cooperative Group (ECOG) Præstationsstatus på ≥ 2

• Laboratorieværdier som følger:

  • absolut neutrofiltal ≥ 1.500/uL (mikroliter)
  • blodplader ≥ 100.000/uL (ingen transfusion tilladt inden for 2 uger)
  • hæmoglobin > 9 g/dL (som kan nås ved transfusion)
  • total bilirubin inden for normalområdet eller ≤ 1,5 x IULN (institutionel øvre normalgrænse) hvis levermetastaser
  • total bilirubin ≤ 3,0 x IULN med direkte bilirubin inden for normalområdet hos personer med Gilberts syndrom
  • aspartataminotransferase (AST) (SGOT)/alanintransaminase (ALT) (SPGT) ≤ 2,5 x IULN eller ≤ 5 x IULN hvis levermetastaser
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x IULN
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5
  • Serumkalium > 3,8 mmol/L
  • Serummagnesium >1,8 mg/dL
• IV bisphosphonat og denosumab til knoglemetastatisk sygdom er tilladt
• Bestråling til knoglemetastaser er tilladt ≥ 14 dage før start af undersøgelsesbehandling
• Personer med tidligere behandlet hjernemetastaser, som er fri for symptomer fra centralnervesystemet (CNS) og er ≥ 14 dage fra behandling af hjernemetastaser, er kvalificerede.
• Kvinder i den fødedygtige alder og deres partnere skal bruge prævention inden studiestart og fortsætte i 5 måneder efter behandlingen.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersonen har modtaget en hvilken som helst anti-cancerterapi, herunder kemoterapi, immunterapi, biologisk, målrettet terapi eller en hvilken som helst undersøgelsesterapi inden for enten 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest), forud for administration af studielægemidlet.
• Forsøgspersoner, der ikke er kommet sig inden for et niveau (må ikke overstige grad 2) af deres baseline efter en signifikant bivirkning eller toksicitet, der tilskrives tidligere behandling.
• Anden medicinsk eller psykiatrisk lidelse, der sætter patienten i unødig risiko for behandlingskomplikationer
• Forsøgspersonen er gravid eller ammer
• Forsøgsperson er tidligere blevet behandlet med en histon-deacetylase-hæmmer (HDAC)-hæmmer, PD-1-hæmmer, PD-L1-hæmmer, PD-L2-hæmmer, CTLA-4-hæmmer eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-celle-costimulering eller immunkontrolpunkter.
• Forsøgsperson tester positivt for hepatitis B eller C, hvilket indikerer akut eller kronisk infektion
• Forsøgspersonen har kendt historie med at være testet positiv for HIV eller AIDS
• Personen har inflammatorisk brystkræft
• Personen har en kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i nivolumab, cisplatin eller romidepsin
• Forsøgspersonen har en samtidig malignitet eller malignitet inden for 3 år efter indskrivningen i undersøgelsen (med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellekarcinom, ikke-melanomatøs hudkræft eller kurativt resekeret livmoderhalskræft eller tidligere ovarie-/brystkræft hos patienter med BRCA-associeret brystkræft ).
• Emnet er klassificeret i Child-Pugh klasse C
• Forsøgspersonen har aktiv, ukontrolleret infektion
• Personen har symptomatisk/ubehandlet CNS-sygdom
• Personen har en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Forsøgspersoner har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger.

• Forsøgsperson har aktiv hjertesygdom eller en historie med hjertedysfunktion, herunder:

  • Medfødt langt QT-syndrom
  • Korrigeret QT-interval (QTc)-interval ≥ 500 ms på screenings-EKG'et (ved at bruge det korrigerede QT-interval til Fridericias formel [QTcF])
  • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter cyklus 1 dag 1 (C1D1).
  • Andre væsentlige EKG-abnormiteter, herunder 2. grads atrioventrikulær (AV) blok type II, 3. grads AV-blok eller bradykardi (ventrikulær frekvens mindre end 50 slag/min)
  • Symptomatisk koronararteriesygdom (CAD)
  • Et EKG optaget ved screening, der viser tegn på hjerteiskæmi (ST-depression på ≥ 2 mm, målt fra isoelektrisk linje til ST-segmentet).
  • Kongestiv hjertesvigt (CHF), der opfylder New York Heart Association (NYHA) klasse II til IV definitioner og/eller ejektionsfraktion < 40 % ved Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) eller < 50 % ved ekkokardiogram og/eller MR
  • En kendt historie med vedvarende ventrikulær takykardi (VT), ventrikulær fibrillation (VF), Torsade de Pointes eller hjertestop, medmindre det i øjeblikket behandles med en automatisk implanterbar cardioverter-defibrillator (AICD)
  • Hypertrofisk kardiomegali eller restriktiv kardiomyopati fra tidligere behandling eller andre årsager
  • Ukontrolleret hypertension, dvs. blodtryk (BP) på ≥ 160/95; forsøgspersoner, der har en historie med hypertension kontrolleret af medicin, skal have en stabil dosis (i mindst en måned) og opfylde alle andre inklusionskriterier
  • Enhver hjertearytmi, der kræver en antiarytmisk medicin (undtagen stabile doser af betablokkere)
  • Personer, der tager medicin, der fører til betydelig QT-forlængelse
  • Samtidig brug af CYP3A4-hæmmere
• Forsøgspersonen har gennemgået en større operation inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller er ikke kommet sig efter større bivirkninger
• Forsøgspersonen modtager i øjeblikket eller har modtaget systemiske kortikosteroider ≤ 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er helt kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Forsøgspersonen modtager i øjeblikket behandling med lægemidler, der vides at være moderate eller stærke hæmmere eller inducere af isoenzym CYP3A. Forsøgspersonen skal have seponeret stærke induktorer i mindst en uge og skal have seponeret stærke inhibitorer inden behandlingens start.
• Forsøgspersonen får i øjeblikket warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant til behandling. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH), Faktor Xa eller fondaparinux er tilladt.
• Personer med baseline perifer neuropati, der overstiger grad 1.