Cisplatin Plus Romidepsin & Nivolumab ved lokalt tilbakevendende eller metastatisk trippelnegativ brystkreft (TNBC)

Inklusjonskriterier:

• Emner må oppfylle minst ett av følgende to kriterier:

  1. Histologisk påvist TNBC
  2. Bekreftet kimlinje BRCA1- eller BRCA2-mutasjon, uavhengig av undertype av brystkreft
• Brystkreft som enten er stadium III sykdom som ikke er mottakelig for kurativ terapi eller stadium IV
• Ha minst én målbar lesjon på ≥ 2 cm med konvensjonelle metoder eller ≥ 1 cm på spiral-CT
• Ingen grense for tidligere behandling for metastatisk brystkreft. Tidligere behandling med cisplatin er utelukket, med mindre tidligere cisplatinbehandling ble gitt i neo/adjuvant setting. Alle andre platinaforbindelser er tillatt så lenge det har gått 6 måneder siden siste platinaeksponering.
• Alle pasienter bør ha fått minst én linje med kjemoterapi i enten avansert eller adjuvant setting og hormonbehandling (der det er hensiktsmessig). Deltakere som tidligere har blitt behandlet med kun endokrin terapi, og senere utvikler trippelnegativ sykdom, er kvalifisert så lenge de har hatt én linje med kjemoterapi i enten avansert eller adjuvant setting.
• Eastern Oncology Cooperative Group (ECOG) Ytelsesstatus på ≥ 2

• Laboratorieverdier som følger:

  • absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/uL (mikroliter)
  • blodplater ≥ 100 000/uL (ingen transfusjon tillatt innen 2 uker)
  • hemoglobin > 9 g/dL (som kan nås ved transfusjon)
  • total bilirubin innenfor normalområdet eller ≤ 1,5 x IULN (institusjonell øvre normalgrense) hvis levermetastaser
  • total bilirubin ≤ 3,0 x IULN med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos personer med Gilberts syndrom
  • aspartataminotransferase (AST) (SGOT) /alanintransaminase (ALT) (SPGT) ≤ 2,5 x IULN eller ≤ 5 x IULN hvis levermetastaser
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x IULN
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5
  • Serumkalium > 3,8 mmol/L
  • Serummagnesium >1,8 mg/dL
• IV bisfosfonat og denosumab for benmetastatisk sykdom er tillatt
• Stråling til benmetastaser er tillatt ≥ 14 dager før studiebehandling starter
• Personer med tidligere behandlet hjernemetastaser som er fri for symptomer fra sentralnervesystemet (CNS) og er ≥ 14 dager fra behandling av hjernemetastaser er kvalifisert.
• Kvinner i fertil alder og deres partnere må bruke prevensjon før studiestart, og fortsette i 5 måneder etter behandling.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøkspersonen har mottatt kreftbehandling, inkludert kjemoterapi, immunterapi, biologisk, målrettet terapi eller en hvilken som helst undersøkelsesterapi innen enten 14 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest), før administrasjon av studiemedisin.
• Forsøkspersoner som ikke har kommet seg til innenfor ett gradsnivå (ikke overstige grad 2) av baseline etter en betydelig bivirkning eller toksisitet som tilskrives tidligere behandling.
• Annen medisinsk eller psykiatrisk lidelse som setter pasienten i overdreven risiko for behandlingskomplikasjoner
• Personen er gravid eller ammer
• Personen har tidligere blitt behandlet med en histon-deacetylase-hemmer (HDAC), PD-1-hemmer, PD-L1-hemmer, PD-L2-hemmer, CTLA-4-hemmer eller andre antistoffer eller medikamenter som er spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller immunsjekkpunktveier
• Forsøkspersonen tester positivt for hepatitt B eller C som indikerer akutt eller kronisk infeksjon
• Personen har tidligere testet positivt for HIV eller AIDS
• Personen har inflammatorisk brystkreft
• Personen har en kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i nivolumab, cisplatin eller romidepsin
• Forsøkspersonen har en samtidig malignitet eller malignitet innen 3 år etter studieregistrering (med unntak av tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom, ikke-melanomatøs hudkreft eller kurativt resekert livmorhalskreft eller tidligere eggstok-/brystkreft hos pasienter med BRCA-assosiert brystkreft ).
• Emnet er klassifisert i Child-Pugh klasse C
• Personen har aktiv, ukontrollert infeksjon
• Personen har symptomatisk/ubehandlet CNS-sykdom
• Personen har en aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Forsøkspersoner har tillatelse til å melde seg på hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger.

• Personen har aktiv hjertesykdom eller en historie med hjertedysfunksjon, inkludert:

  • Medfødt langt QT-syndrom
  • Korrigert QT-intervall (QTc)-intervall ≥ 500 ms på screening-EKG (ved å bruke det korrigerte QT-intervallet til Fridericias formel [QTcF])
  • Hjerteinfarkt innen 6 måneder etter syklus 1 dag 1 (C1D1).
  • Andre signifikante EKG-avvik, inkludert 2. grads atrioventrikulær (AV) blokk type II, 3. grads AV-blokkering eller bradykardi (ventrikkelfrekvens mindre enn 50 slag/min)
  • Symptomatisk koronarsykdom (CAD)
  • Et EKG registrert ved screening som viser tegn på hjerteiskemi (ST-depresjon på ≥ 2 mm, målt fra isoelektrisk linje til ST-segmentet).
  • Kongestiv hjertesvikt (CHF) som oppfyller New York Heart Association (NYHA) klasse II til IV definisjoner og/eller ejeksjonsfraksjon < 40 % ved Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) eller < 50 % ved ekkokardiogram og/eller MR
  • En kjent historie med vedvarende ventrikkeltakykardi (VT), ventrikkelflimmer (VF), Torsade de Pointes eller hjertestans, med mindre det for øyeblikket behandles med en automatisk implanterbar kardioverter-defibrillator (AICD)
  • Hypertrofisk kardiomegali eller restriktiv kardiomyopati fra tidligere behandling eller andre årsaker
  • Ukontrollert hypertensjon, dvs. blodtrykk (BP) på ≥ 160/95; forsøkspersoner som har en historie med hypertensjon kontrollert av medisiner, må ha en stabil dose (i minst én måned) og oppfylle alle andre inklusjonskriterier
  • Enhver hjertearytmi som krever en antiarytmisk medisin (unntatt stabile doser av betablokkere)
  • Personer som tar medikamenter som fører til betydelig QT-forlengelse
  • Samtidig bruk av CYP3A4-hemmere
• Forsøkspersonen har gjennomgått en større operasjon innen 14 dager før oppstart av studiemedisinen eller har ikke kommet seg etter store bivirkninger
• Pasienten mottar eller har mottatt systemiske kortikosteroider ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg helt etter bivirkninger av slik behandling. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
• Personen mottar for tiden behandling med legemidler som er kjent for å være moderate eller sterke hemmere eller indusere av isoenzym CYP3A. Pasienten må ha seponert sterke induktorer i minst én uke og må ha seponert sterke inhibitorer før behandlingsstart.
• Pasienten får for tiden warfarin eller andre kumarinavledede antikoagulasjonsmidler for behandling. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH), faktor Xa eller fondaparinux er tillatt.
• Personer med baseline perifer nevropati som overstiger grad 1.