Cisplatino más romidepsina y nivolumab en el cáncer de mama triple negativo metastásico o localmente recurrente (CMTN)

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben cumplir al menos uno de los siguientes dos criterios:

  1. TNBC histológicamente probado
  2. Mutación de línea germinal BRCA1 o BRCA2 confirmada, independientemente del subtipo de cáncer de mama
• Cáncer de mama que es una enfermedad en estadio III no susceptible de terapia curativa o en estadio IV
• Tener al menos una lesión medible de ≥ 2 cm por métodos convencionales o ≥ 1 cm en TC espiral
• No hay límite para la terapia previa para el cáncer de mama metastásico. Se excluye el tratamiento previo con cisplatino, a menos que se haya administrado un tratamiento previo con cisplatino en el entorno neo/adyuvante. Todos los demás compuestos de platino están permitidos siempre que hayan pasado 6 meses desde la última exposición al platino.
• Todos los pacientes deberían haber recibido al menos una línea de quimioterapia en el entorno avanzado o adyuvante y terapia hormonal (cuando corresponda). Los participantes que hayan sido tratados anteriormente solo con terapia endocrina y que luego desarrollen enfermedad triple negativa son elegibles siempre que hayan recibido una línea de quimioterapia en el entorno avanzado o adyuvante.
• Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) Estado funcional de ≥ 2

• Valores de laboratorio de la siguiente manera:

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/uL (microlitro)
  • plaquetas ≥ 100,000/uL (no se permite transfusión dentro de 2 semanas)
  • hemoglobina > 9 g/dL (que puede alcanzarse por transfusión)
  • bilirrubina total dentro del rango normal o ≤ 1,5 x IULN (límite superior institucional de lo normal) si hay metástasis hepáticas
  • bilirrubina total ≤ 3,0 x IULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en sujetos con síndrome de Gilbert
  • aspartato aminotransferasa (AST) (SGOT)/alanina transaminasa (ALT) (SPGT) ≤ 2,5 x IULN o ≤ 5 x IULN si hay metástasis hepáticas
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x IULN
  • Razón Internacional Normalizada (INR) ≤ 1.5
  • Potasio sérico > 3,8 mmol/L
  • Magnesio sérico >1,8 mg/dL
• Se permiten bisfosfonatos IV y denosumab para enfermedad metastásica ósea
• Se permite la radiación a metástasis óseas ≥ 14 días antes de comenzar el tratamiento del estudio
• Los sujetos con metástasis cerebral previamente tratada que no presentan síntomas del sistema nervioso central (SNC) y tienen ≥ 14 días desde el tratamiento de la metástasis cerebral son elegibles.
• Las mujeres en edad fértil y sus parejas deben usar métodos anticonceptivos antes de ingresar al estudio y continuar durante los 5 meses posteriores al tratamiento.

Criterio de exclusión:

• El sujeto ha recibido cualquier terapia contra el cáncer, incluida quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, dirigida o cualquier terapia en investigación dentro de los 14 días o 5 semividas (lo que sea más corto), antes de la administración del fármaco del estudio.
• Sujetos que no se han recuperado dentro de un nivel de grado (que no exceda el Grado 2) de su línea de base luego de un evento adverso significativo o toxicidad atribuida a un tratamiento previo.
• Otro trastorno médico o psiquiátrico que ponga al sujeto en un riesgo indebido de complicaciones del tratamiento
• El sujeto está embarazada o amamantando
• El sujeto ha sido tratado previamente con un inhibidor de las histonas desacetilasas (HDAC), un inhibidor de PD-1, un inhibidor de PD-L1, un inhibidor de PD-L2, un inhibidor de CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías del punto de control inmunitario
• El sujeto da positivo para hepatitis B o C, lo que indica una infección aguda o crónica
• El sujeto tiene antecedentes conocidos de resultados positivos para VIH o SIDA
• El sujeto tiene cáncer de mama inflamatorio.
• El sujeto tiene una hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de nivolumab, cisplatino o romidepsina
• El sujeto tiene una neoplasia maligna concurrente o una neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores a la inscripción en el estudio (con la excepción de carcinoma de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanomatoso o cáncer de cuello uterino resecado de forma curativa o cáncer de ovario/mama previo en pacientes con cáncer de mama asociado con BRCA) ).
• El sujeto está clasificado en Child-Pugh Clase C
• El sujeto tiene una infección activa no controlada
• El sujeto tiene enfermedad del SNC sintomática/no tratada
• El sujeto tiene una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.

• El sujeto tiene una enfermedad cardíaca activa o antecedentes de disfunción cardíaca, que incluyen:

  • Síndrome de QT largo congénito
  • Intervalo QT corregido (QTc) intervalo ≥ 500 ms en el ECG de detección (utilizando el intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia [QTcF])
  • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses del Ciclo 1 Día 1 (C1D1).
  • Otras anomalías significativas en el ECG, incluido el bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo II, el bloqueo AV de tercer grado o la bradicardia (frecuencia ventricular inferior a 50 latidos/min)
  • Enfermedad arterial coronaria sintomática (EAC)
  • Un ECG registrado en la selección que muestra evidencia de isquemia cardíaca (descenso del ST de ≥ 2 mm, medido desde la línea isoeléctrica hasta el segmento ST).
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) que cumple con las definiciones de clase II a IV de la New York Heart Association (NYHA) y/o fracción de eyección < 40 % según el escaneo de adquisición multigated (MUGA) o < 50 % mediante ecocardiograma y/o resonancia magnética
  • Antecedentes conocidos de taquicardia ventricular (TV) sostenida, fibrilación ventricular (FV), Torsade de Pointes o paro cardíaco, a menos que actualmente se trate con un desfibrilador automático implantable (AICD)
  • Cardiomegalia hipertrófica o miocardiopatía restrictiva por tratamiento previo u otras causas
  • Hipertensión no controlada, es decir, presión arterial (PA) de ≥ 160/95; los sujetos que tienen antecedentes de hipertensión controlada con medicamentos deben estar en una dosis estable (durante al menos un mes) y cumplir con todos los demás criterios de inclusión
  • Cualquier arritmia cardíaca que requiera un medicamento antiarrítmico (excluyendo dosis estables de betabloqueantes)
  • Sujetos que toman medicamentos que conducen a una prolongación significativa del intervalo QT
  • Uso concomitante de inhibidores de CYP3A4
• El sujeto se ha sometido a una cirugía mayor en los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios importantes
• El sujeto está recibiendo actualmente o ha recibido corticosteroides sistémicos ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se ha recuperado por completo de los efectos secundarios de dicho tratamiento. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• El sujeto está recibiendo actualmente tratamiento con fármacos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados o potentes de la isoenzima CYP3A. El sujeto debe haber suspendido los inductores potentes durante al menos una semana y debe haber suspendido los inhibidores potentes antes del inicio del tratamiento.
• El sujeto está recibiendo tratamiento con warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM), Factor Xa o fondaparinux.
• Sujetos con neuropatía periférica basal que exceda el Grado 1.