Цисплатин плюс ромидепсин и ниволумаб при местно-рецидивном или метастатическом тройном негативном раке молочной железы (ТНРМЖ)

Критерии включения:

• Субъекты должны соответствовать хотя бы одному из следующих двух критериев:

  1. Гистологически подтвержденный ТНРМЖ
  2. Подтвержденная мутация BRCA1 или BRCA2 зародышевой линии, независимо от подтипа рака молочной железы
• Рак молочной железы на стадии III, не поддающейся радикальному лечению, или на стадии IV.
• Иметь по крайней мере одно измеримое поражение ≥ 2 см по обычным методам или ≥ 1 см по спиральной КТ
• Нет ограничений на предшествующую терапию метастатического рака молочной железы. Предшествующее лечение цисплатином исключается, за исключением случаев, когда предшествующее лечение цисплатином проводилось в нео/адъювантном режиме. Все другие соединения платины разрешены, если с момента последнего контакта с платиной прошло 6 месяцев.
• Все пациенты должны были пройти по крайней мере одну линию химиотерапии в расширенной или адъювантной терапии и гормональную терапию (при необходимости). Участники, которые ранее лечились только эндокринной терапией, а позже у них развилось тройное негативное заболевание, имеют право на участие, если они прошли одну линию химиотерапии либо в расширенной, либо в адъювантной обстановке.
• Восточная онкологическая кооперативная группа (ECOG) Статус эффективности ≥ 2

• Лабораторные значения следующие:

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл (мкл)
  • тромбоциты ≥ 100 000/мкл (не допускается переливание в течение 2 недель)
  • гемоглобин > 9 г/дл (что может быть достигнуто путем переливания)
  • общий билирубин в пределах нормы или ≤ 1,5 x IULN (верхняя граница нормы для учреждений), если есть метастазы в печень
  • общий билирубин ≤ 3,0 x IULN с прямым билирубином в пределах нормы у пациентов с синдромом Жильбера
  • аспартатаминотрансфераза (АСТ) (SGOT) / аланинтрансаминаза (АЛТ) (SPGT) ≤ 2,5 x IULN или ≤ 5 x IULN при метастазах в печень
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x IULN
  • Международный нормализованный коэффициент (МНО) ≤ 1,5
  • Калий сыворотки > 3,8 ммоль/л
  • Магний в сыворотке >1,8 мг/дл
• Разрешен внутривенный бисфосфонат и деносумаб при метастатическом поражении костей
• Облучение костных метастазов разрешено за ≥ 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Субъекты с ранее леченным метастазированием в головной мозг, у которых отсутствуют симптомы центральной нервной системы (ЦНС) и прошло ≥ 14 дней после лечения метастазирования в головной мозг, имеют право на участие.
• Женщины детородного возраста и их партнеры должны использовать средства контрацепции до включения в исследование в течение 5 месяцев после лечения.

Критерий исключения:

• Субъект получал любую противораковую терапию, включая химиотерапию, иммунотерапию, биологическую терапию, таргетную терапию или любую исследуемую терапию в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до введения исследуемого препарата.
• Субъекты, которые не выздоровели в пределах одной степени (не выше степени 2) от их исходного уровня после значительного нежелательного явления или токсичности, связанных с предшествующим лечением.
• Другое медицинское или психическое расстройство, подвергающее субъекта неоправданному риску осложнений лечения.
• Субъект беременна или кормит грудью
• Субъект ранее лечился ингибитором гистондеацетилаз (HDAC), ингибитором PD-1, ингибитором PD-L1, ингибитором PD-L2, ингибитором CTLA-4 или любым другим антителом или лекарственным средством, специально направленным на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек.
• Субъект дает положительный результат на гепатит B или C, что указывает на острую или хроническую инфекцию.
• Субъект имеет в анамнезе положительный результат тестирования на ВИЧ или СПИД.
• У субъекта воспалительный рак молочной железы
• Субъект имеет известную гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ ниволумаба, цисплатина или ромидепсина.
• Субъект имеет сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение 3 лет после включения в исследование (за исключением адекватно леченного, базальноклеточного или плоскоклеточного рака, немеланоматозного рака кожи или радикально резецированного рака шейки матки или рака яичников/молочной железы в анамнезе у пациентов с раком молочной железы, ассоциированным с BRCA). ).
• Субъект относится к классу С по Чайлд-Пью.
• У субъекта активная неконтролируемая инфекция
• Субъект имеет симптоматическое/нелеченое заболевание ЦНС
• Субъект имеет активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. Субъектам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.

• Субъект имеет активное сердечное заболевание или сердечную дисфункцию в анамнезе, в том числе:

  • Врожденный синдром удлиненного интервала QT
  • Скорректированный интервал QT (QTc) ≥ 500 мс на скрининговой ЭКГ (с использованием скорректированного интервала QT по формуле Фридериции [QTcF])
  • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после 1-го дня цикла 1 (C1D1).
  • Другие значительные отклонения на ЭКГ, включая атриовентрикулярную (АВ) блокаду 2-й степени типа II, АВ-блокаду 3-й степени или брадикардию (желудочковая частота менее 50 ударов в минуту)
  • Симптоматическая ишемическая болезнь сердца (ИБС)
  • ЭКГ, записанная при скрининге, показывает признаки ишемии сердца (депрессия сегмента ST ≥ 2 мм, измеренная от изоэлектрической линии до сегмента ST).
  • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН), соответствующая определениям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) класса II–IV, и/или фракция выброса < 40 % по данным многоканального сканирования (MUGA) или < 50 % по данным эхокардиограммы и/или МРТ
  • Известный анамнез устойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ), фибрилляции желудочков (ФЖ), пируэтной тахикардии или остановки сердца, если в настоящее время не проводится автоматический имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (AICD)
  • Гипертрофическая кардиомегалия или рестриктивная кардиомиопатия вследствие предшествующего лечения или других причин
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия, т. е. артериальное давление (АД) ≥ 160/95; субъекты, у которых в анамнезе гипертония, контролируемая лекарствами, должны получать стабильную дозу (в течение как минимум одного месяца) и соответствовать всем другим критериям включения.
  • Любая сердечная аритмия, требующая антиаритмических препаратов (за исключением стабильных доз бета-блокаторов)
  • Субъекты, принимающие препараты, приводящие к значительному удлинению интервала QT
  • Одновременное применение ингибиторов CYP3A4
• Субъект перенес серьезную операцию в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправился от серьезных побочных эффектов.
• Субъект в настоящее время получает или получал системные кортикостероиды ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не полностью оправился от побочных эффектов такого лечения. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
• Субъект в настоящее время получает лечение препаратами, которые, как известно, являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A. Субъект должен прекратить прием сильных индукторов как минимум на одну неделю и должен прекратить прием сильных ингибиторов до начала лечения.
• Субъект в настоящее время получает варфарин или другой антикоагулянт на основе кумарина для лечения. Разрешена терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ), фактором Ха или фондапаринуксом.
• Субъекты с исходной периферической невропатией, превышающей 1 степень.