Cisplatine plus romidepsin en nivolumab bij lokaal recidiverende of gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker (TNBC)

Inclusiecriteria:

• Onderwerpen moeten aan ten minste een van de volgende twee criteria voldoen:

  1. Histologisch bewezen TNBC
  2. Bevestigde BRCA1- of BRCA2-mutatie in de kiembaan, ongeacht het subtype van borstkanker
• Borstkanker die ofwel stadium III-ziekte is die niet vatbaar is voor curatieve therapie of stadium IV
• Ten minste één meetbare laesie hebben van ≥ 2 cm met conventionele methoden of ≥ 1 cm op spiraal-CT
• Geen limiet aan eerdere therapie voor gemetastaseerde borstkanker. Voorafgaande behandeling met cisplatine is uitgesloten, tenzij eerdere behandeling met cisplatine in de neo/adjuvante setting werd gegeven. Alle andere platinaverbindingen zijn toegestaan ​​zolang het 6 maanden geleden is sinds de laatste blootstelling aan platina.
• Alle patiënten moeten ten minste één lijn chemotherapie hebben gekregen in een gevorderde of adjuvante setting en hormoontherapie (indien van toepassing). Deelnemers die eerder alleen met endocriene therapie zijn behandeld en later een triple-negatieve ziekte ontwikkelen, komen in aanmerking zolang ze één lijn chemotherapie hebben gehad in de gevorderde of adjuvante setting.
• Eastern Oncology Cooperative Group (ECOG) Prestatiestatus van ≥ 2

• Laboratoriumwaarden als volgt:

  • absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/uL (microliter)
  • bloedplaatjes ≥ 100.000/uL (geen transfusie toegestaan ​​binnen 2 weken)
  • hemoglobine > 9 g/dL (kan worden bereikt door transfusie)
  • totaal bilirubine binnen normaal bereik of ≤ 1,5 x IULN (institutionele bovengrens van normaal) als levermetastasen
  • totaal bilirubine ≤ 3,0 x IULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij proefpersonen met het syndroom van Gilbert
  • aspartaataminotransferase (AST) (SGOT) /Alaninetransaminase (ALT) (SPGT) ≤ 2,5 x IULN of ≤ 5 x IULN bij levermetastasen
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x IULN
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5
  • Serumkalium > 3,8 mmol/L
  • Serummagnesium >1,8 mg/dL
• IV bisfosfonaat en denosumab voor botmetastasen zijn toegestaan
• Bestraling van botmetastasen is toegestaan ​​≥ 14 dagen voor aanvang van de studiebehandeling
• Personen met eerder behandelde hersenmetastasen die vrij zijn van symptomen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en ≥ 14 dagen verwijderd zijn van de behandeling van hersenmetastasen, komen in aanmerking.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en hun partners moeten anticonceptie gebruiken voordat ze aan de studie beginnen, en dit gedurende 5 maanden na de behandeling.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersoon heeft vóór de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de kortste is) een antikankertherapie gekregen, waaronder chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie, gerichte therapie of een onderzoekstherapie.
• Proefpersonen die niet zijn hersteld tot binnen één graad (niet hoger dan graad 2) van hun basislijn na een significante bijwerking of toxiciteit die is toegeschreven aan eerdere behandeling.
• Andere medische of psychiatrische stoornis waardoor de patiënt een onnodig risico loopt op behandelingscomplicaties
• Onderwerp is zwanger of geeft borstvoeding
• Proefpersoon is eerder behandeld met een Histone deacetylase (HDAC)-remmer, PD-1-remmer, PD-L1-remmer, PD-L2-remmer, CTLA-4-remmer of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepunten
• Proefpersoon test positief op hepatitis B of C, wat wijst op een acute of chronische infectie
• De patiënt heeft in het verleden positief getest op hiv of aids
• Onderwerp heeft inflammatoire borstkanker
• Proefpersoon heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van nivolumab, cisplatine of romidepsine
• Proefpersoon heeft een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 3 jaar na inschrijving in het onderzoek (met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom, niet-melanomateuze huidkanker of curatief gereseceerde baarmoederhalskanker of eerdere eierstok-/borstkanker bij patiënten met BRCA-geassocieerde borstkanker ).
• Onderwerp is ingedeeld in Child-Pugh klasse C
• Proefpersoon heeft een actieve, ongecontroleerde infectie
• Proefpersoon heeft een symptomatische/onbehandelde CZS-aandoening
• Proefpersoon heeft een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Proefpersonen mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger.

• Proefpersoon heeft een actieve hartaandoening of een voorgeschiedenis van hartdisfunctie, waaronder:

  • Congenitaal lang QT-syndroom
  • Gecorrigeerd QT-interval (QTc)-interval ≥ 500 ms op het screenings-ECG (gebruikmakend van het gecorrigeerde QT-interval volgens de formule van Fridericia [QTcF])
  • Myocardinfarct binnen 6 maanden na cyclus 1 dag 1 (C1D1).
  • Andere significante ECG-afwijkingen, waaronder 2e graads atrioventriculair (AV) blok type II, 3e graads AV-blok of bradycardie (ventriculaire frequentie minder dan 50 slagen/min)
  • Symptomatische coronaire hartziekte (CAD)
  • Een bij de screening opgenomen ECG met tekenen van cardiale ischemie (ST-depressie van ≥ 2 mm, gemeten vanaf de iso-elektrische lijn tot het ST-segment).
  • Congestief hartfalen (CHF) dat voldoet aan de New York Heart Association (NYHA) klasse II tot IV definities en/of ejectiefractie < 40% door Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) of < 50% door echocardiogram en/of MRI
  • Een bekende voorgeschiedenis van aanhoudende ventriculaire tachycardie (VT), ventrikelfibrillatie (VF), Torsade de Pointes of hartstilstand, tenzij momenteel behandeld met een automatische implanteerbare cardioverter defibrillator (AICD)
  • Hypertrofische cardiomegalie of restrictieve cardiomyopathie door eerdere behandeling of andere oorzaken
  • Ongecontroleerde hypertensie, d.w.z. bloeddruk (BP) van ≥ 160/95; proefpersonen met een voorgeschiedenis van hypertensie die door medicatie onder controle wordt gehouden, moeten een stabiele dosis hebben (gedurende ten minste één maand) en aan alle andere inclusiecriteria voldoen
  • Elke hartritmestoornis die een antiaritmicum vereist (exclusief stabiele doses bètablokkers)
  • Proefpersonen die medicijnen gebruikten die leidden tot significante QT-verlenging
  • Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers
• Proefpersoon heeft een grote operatie ondergaan binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of is niet hersteld van ernstige bijwerkingen
• Proefpersoon krijgt momenteel of heeft systemische corticosteroïden gekregen ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die nog niet volledig hersteld is van de bijwerkingen van een dergelijke behandeling. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
• Proefpersoon wordt momenteel behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige of sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym CYP3A. De proefpersoon moet gedurende ten minste één week sterke inductoren hebben gestaakt en moet voor aanvang van de behandeling zijn gestopt met sterke remmers.
• Proefpersoon krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel voor behandeling. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH), factor Xa of fondaparinux is toegestaan.
• Proefpersonen met baseline perifere neuropathie die graad 1 overschrijdt.