Cisplatyna plus romidepsyna i niwolumab w leczeniu miejscowo nawrotowego lub przerzutowego potrójnie ujemnego raka piersi (TNBC)

Kryteria przyjęcia:

• Przedmioty muszą spełniać co najmniej jedno z następujących dwóch kryteriów:

  1. Histologicznie udowodnione TNBC
  2. Potwierdzona mutacja germinalna BRCA1 lub BRCA2, niezależnie od podtypu raka piersi
• Rak piersi, który jest chorobą w stadium III niepodlegającym leczeniu lub w stadium IV
• Mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę ≥ 2 cm metodami konwencjonalnymi lub ≥ 1 cm w spiralnej tomografii komputerowej
• Brak ograniczeń co do wcześniejszej terapii raka piersi z przerzutami. Wyklucza się wcześniejsze leczenie cisplatyną, chyba że wcześniej stosowano leczenie cisplatyną w ramach leczenia neo/adiuwantowego. Wszystkie inne związki platyny są dozwolone, o ile minęło 6 miesięcy od ostatniej ekspozycji na platynę.
• Wszyscy pacjenci powinni otrzymać co najmniej jedną linię chemioterapii w leczeniu zaawansowanym lub uzupełniającym oraz terapię hormonalną (w stosownych przypadkach). Uczestnicy, którzy wcześniej byli leczeni wyłącznie terapią hormonalną, a później rozwinęła się choroba potrójnie ujemna, kwalifikują się, o ile przeszli jedną linię chemioterapii w leczeniu zaawansowanym lub uzupełniającym.
• Eastern Oncology Cooperative Group (ECOG) Stan sprawności ≥ 2

• Wartości laboratoryjne w następujący sposób:

  • bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ul (mikrolitr)
  • płytki krwi ≥ 100 000/ul (transfuzja nie jest dozwolona w ciągu 2 tygodni)
  • hemoglobina > 9 g/dl (co można osiągnąć przez transfuzję)
  • bilirubina całkowita w granicach normy lub ≤ 1,5 x IULN (instytucjonalna górna granica normy) w przypadku przerzutów do wątroby
  • bilirubina całkowita ≤ 3,0 x IULN z bilirubiną bezpośrednią w normie u osób z zespołem Gilberta
  • aminotransferaza asparaginianowa (AST) (SGOT) /transaminaza alaninowa (ALT) (SPGT) ≤ 2,5 x IULN lub ≤ 5 x IULN w przypadku przerzutów do wątroby
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x IULN
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5
  • Stężenie potasu w surowicy > 3,8 mmol/l
  • Magnez w surowicy >1,8 mg/dl
• Dozwolone jest dożylne podanie bisfosfonianów i denosumabu w przypadku przerzutów do kości
• Naświetlanie przerzutów do kości jest dozwolone ≥ 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Kwalifikują się pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu, u których nie występują objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i u których upłynęło ≥ 14 dni od leczenia przerzutów do mózgu.
• Kobiety w wieku rozrodczym i ich partnerzy muszą stosować antykoncepcję przed włączeniem do badania, kontynuując ją przez 5 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent otrzymał jakąkolwiek terapię przeciwnowotworową, w tym chemioterapię, immunoterapię, terapię biologiczną, terapię celowaną lub jakąkolwiek terapię eksperymentalną w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem badanego leku.
• Pacjenci, którzy nie wrócili do stanu wyjściowego w granicach jednego stopnia (nie przekraczającego stopnia 2) po wystąpieniu istotnego zdarzenia niepożądanego lub toksyczności przypisywanych wcześniejszemu leczeniu.
• Inne zaburzenie medyczne lub psychiatryczne narażające pacjenta na nadmierne ryzyko powikłań leczenia
• Podmiot jest w ciąży lub karmi piersią
• Pacjent był wcześniej leczony inhibitorem deacetylazy histonowej (HDAC), inhibitorem PD-1, inhibitorem PD-L1, inhibitorem PD-L2, inhibitorem CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego
• Wynik testu podmiotu na obecność wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C wskazuje na ostrą lub przewlekłą infekcję
• Tester ma znaną historię pozytywnych testów na HIV lub AIDS
• Podmiot ma zapalnego raka piersi
• Pacjent ma znaną nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą niwolumabu, cisplatyny lub romidepsyny
• Pacjent ma współistniejący nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat od włączenia do badania (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego, nieczerniakowego raka skóry lub wyleczonego raka szyjki macicy lub wcześniejszego raka jajnika/piersi u pacjentek z rakiem piersi związanym z BRCA ).
• Obiekt jest sklasyfikowany w klasie C Childa-Pugha
• Tester ma aktywną, niekontrolowaną infekcję
• Podmiot ma objawową/nieleczoną chorobę OUN
• Podmiot ma aktywną, znaną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną. Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego.

• Pacjent ma czynną chorobę serca lub dysfunkcję serca w wywiadzie, w tym:

  • Wrodzony zespół długiego QT
  • Skorygowany odstęp QT (QTc) ≥ 500 ms w przesiewowym EKG (przy użyciu skorygowanego odstępu QT według wzoru Fridericia [QTcF])
  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od dnia 1. cyklu 1 (C1D1).
  • Inne istotne nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia typu II, blok AV trzeciego stopnia lub bradykardia (częstość komór mniejsza niż 50 uderzeń/min)
  • Objawowa choroba wieńcowa (CAD)
  • EKG zarejestrowane podczas badania przesiewowego wykazujące objawy niedokrwienia mięśnia sercowego (obniżenie odcinka ST ≥ 2 mm, mierzone od linii izoelektrycznej do odcinka ST).
  • Zastoinowa niewydolność serca (CHF) spełniająca kryteria klasy II do IV według New York Heart Association (NYHA) i/lub frakcja wyrzutowa < 40% w badaniu Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) lub < 50% w badaniu echokardiograficznym i/lub MRI
  • Znana historia utrzymującego się częstoskurczu komorowego (VT), migotania komór (VF), torsade de pointes lub zatrzymania krążenia, chyba że jest obecnie leczona za pomocą automatycznego wszczepialnego kardiowertera-defibrylatora (AICD)
  • Kardiomegalia przerostowa lub kardiomiopatia restrykcyjna spowodowana wcześniejszym leczeniem lub innymi przyczynami
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, tj. ciśnienie krwi (BP) ≥ 160/95; osoby z nadciśnieniem kontrolowanym lekami w wywiadzie muszą przyjmować stabilną dawkę (przez co najmniej jeden miesiąc) i spełniać wszystkie pozostałe kryteria włączenia
  • Każda arytmia serca wymagająca leczenia antyarytmicznego (z wyłączeniem stałych dawek beta-adrenolityków)
  • Osoby przyjmujące leki prowadzące do znacznego wydłużenia odstępu QT
  • Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4
• Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub nie wyzdrowiał po poważnych skutkach ubocznych
• Pacjent obecnie otrzymuje lub otrzymywał ogólnoustrojowe kortykosteroidy ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem badania leku lub który nie w pełni wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiego leczenia. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawce równoważnej >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Pacjent jest obecnie leczony lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A. Pacjent musi odstawić silne induktory przez co najmniej jeden tydzień i musi odstawić silne inhibitory przed rozpoczęciem leczenia.
• Podmiot otrzymuje obecnie warfarynę lub inny antykoagulant pochodzący z kumaryny w celu leczenia. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH), czynnikiem Xa lub fondaparynuksem.
• Pacjenci z wyjściową neuropatią obwodową, która przekracza stopień 1.