Cisplatin plus Romidepsin und Nivolumab bei lokal rezidivierendem oder metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs (TNBC)

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen mindestens eines der beiden folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Histologisch gesichertes TNBC
  2. Bestätigte Keimbahn-BRCA1- oder BRCA2-Mutation, unabhängig vom Subtyp des Brustkrebses
• Brustkrebs, der entweder Stadium III ist und einer kurativen Therapie nicht zugänglich ist, oder Stadium IV
• Haben Sie mindestens eine messbare Läsion von ≥ 2 cm mit konventionellen Methoden oder ≥ 1 cm auf Spiral-CT
• Keine Begrenzung der Vortherapie bei metastasiertem Brustkrebs. Eine vorherige Behandlung mit Cisplatin ist ausgeschlossen, es sei denn, eine vorherige Behandlung mit Cisplatin wurde im neo-/adjuvanten Setting gegeben. Alle anderen Platinverbindungen sind erlaubt, solange seit der letzten Platinexposition 6 Monate vergangen sind.
• Alle Patientinnen sollten mindestens eine Reihe von Chemotherapien entweder im fortgeschrittenen oder adjuvanten Setting und gegebenenfalls eine Hormontherapie erhalten haben. Teilnehmer, die zuvor nur mit einer endokrinen Therapie behandelt wurden und später eine dreifach negative Krankheit entwickeln, sind teilnahmeberechtigt, solange sie eine Chemotherapielinie entweder im fortgeschrittenen oder adjuvanten Setting erhalten haben.
• Eastern Oncology Cooperative Group (ECOG) Leistungsstatus von ≥ 2

• Laborwerte wie folgt:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/uL (Mikroliter)
  • Blutplättchen ≥ 100.000/µl (innerhalb von 2 Wochen keine Transfusion erlaubt)
  • Hämoglobin > 9 g/dl (kann durch Transfusion erreicht werden)
  • Gesamtbilirubin im Normbereich oder ≤ 1,5 x IULN (Institutional Upper Limit of Normal) bei Lebermetastasen
  • Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x IULN mit direktem Bilirubin im Normbereich bei Personen mit Gilbert-Syndrom
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) (SGOT)/Alanin-Transaminase (ALT) (SPGT) ≤ 2,5 x IULN oder ≤ 5 x IULN bei Lebermetastasen
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x IULN
  • International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5
  • Serumkalium > 3,8 mmol/L
  • Serummagnesium >1,8 mg/dl
• IV Bisphosphonat und Denosumab bei Knochenmetastasen sind erlaubt
• Die Bestrahlung von Knochenmetastasen ist ≥ 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung erlaubt
• Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen, die frei von Symptomen des Zentralnervensystems (ZNS) sind und ≥ 14 Tage nach der Behandlung der Hirnmetastasen sind, sind teilnahmeberechtigt.
• Frauen im gebärfähigen Alter und ihre Partner müssen vor Beginn der Studie Verhütungsmittel anwenden und dies für 5 Monate nach der Behandlung fortsetzen.

Ausschlusskriterien:

• Der Proband hat innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der Verabreichung des Studienmedikaments eine Krebstherapie erhalten, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, biologischer, zielgerichteter Therapie oder einer Prüftherapie.
• Probanden, die sich nach einem signifikanten unerwünschten Ereignis oder einer Toxizität, die einer vorherigen Behandlung zugeschrieben werden, nicht bis auf eine Klassenstufe (nicht mehr als Grad 2) ihres Ausgangswertes erholt haben.
• Andere medizinische oder psychiatrische Störungen, die das Subjekt einem übermäßigen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen
• Das Subjekt ist schwanger oder stillt
• Das Subjekt wurde zuvor mit einem Histon-Deacetylase (HDAC)-Hemmer, PD-1-Hemmer, PD-L1-Hemmer, PD-L2-Hemmer, CTLA-4-Hemmer oder einem anderen Antikörper oder Medikament behandelt, das speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Immuncheckpoint-Wege abzielt
• Das Subjekt testet positiv auf Hepatitis B oder C, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
• Das Subjekt hat eine positive Vorgeschichte von HIV- oder AIDS-Tests
• Das Subjekt hat entzündlichen Brustkrebs
• Das Subjekt hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Hilfsstoffe von Nivolumab, Cisplatin oder Romidepsin
• Das Subjekt hat innerhalb von 3 Jahren nach Studieneinschreibung eine gleichzeitige Malignität oder Malignität (mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, nicht-melanomatösem Hautkrebs oder kurativ reseziertem Gebärmutterhalskrebs oder früherem Eierstock-/Brustkrebs bei Patienten mit BRCA-assoziiertem Brustkrebs ).
• Das Subjekt wird in die Child-Pugh-Klasse C eingeordnet
• Das Subjekt hat eine aktive, unkontrollierte Infektion
• Das Subjekt hat eine symptomatische/unbehandelte ZNS-Erkrankung
• Das Subjekt hat eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist.

• Das Subjekt hat eine aktive Herzerkrankung oder eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich:

  • Angeborenes Long-QT-Syndrom
  • Korrigiertes QT-Intervall (QTc) Intervall ≥ 500 ms im Screening-EKG (unter Verwendung des korrigierten QT-Intervalls nach Fridericias Formel [QTcF])
  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Zyklus 1 Tag 1 (C1D1).
  • Andere signifikante EKG-Anomalien einschließlich AV-Block 2. Grades Typ II, AV-Block 3. Grades oder Bradykardie (ventrikuläre Frequenz unter 50 Schlägen/min)
  • Symptomatische koronare Herzkrankheit (KHK)
  • Ein beim Screening aufgezeichnetes EKG, das Hinweise auf eine kardiale Ischämie zeigt (ST-Senkung von ≥ 2 mm, gemessen von der isoelektrischen Linie zum ST-Segment).
  • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF), die den Definitionen der Klassen II bis IV der New York Heart Association (NYHA) entspricht, und/oder Ejektionsfraktion < 40 % bei Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) oder < 50 % bei Echokardiogramm und/oder MRT
  • Eine bekannte Vorgeschichte von anhaltender ventrikulärer Tachykardie (VT), Kammerflimmern (VF), Torsade de Pointes oder Herzstillstand, sofern nicht derzeit mit einem automatischen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (AICD) behandelt
  • Hypertrophe Kardiomegalie oder restriktive Kardiomyopathie durch vorherige Behandlung oder andere Ursachen
  • Unkontrollierte Hypertonie, d. h. Blutdruck (BP) von ≥ 160/95; Patienten mit medikamentös kontrolliertem Bluthochdruck in der Vorgeschichte müssen eine stabile Dosis (seit mindestens einem Monat) erhalten und alle anderen Einschlusskriterien erfüllen
  • Jede Herzrhythmusstörung, die eine antiarrhythmische Medikation erfordert (ausgenommen stabile Dosen von Betablockern)
  • Patienten, die Medikamente einnehmen, die zu einer signifikanten QT-Verlängerung führen
  • Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren
• Der Proband wurde innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen oder hat sich nicht von schwerwiegenden Nebenwirkungen erholt
• Der Proband erhält derzeit oder hat systemische Kortikosteroide ≤ 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten oder hat sich nicht vollständig von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung erholt. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Das Subjekt wird derzeit mit Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie moderate oder starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A sind. Das Subjekt muss starke Induktoren für mindestens eine Woche abgesetzt haben und muss starke Inhibitoren vor Beginn der Behandlung abgesetzt haben.
• Das Subjekt erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH), Faktor Xa oder Fondaparinux ist erlaubt.
• Patienten mit peripherer Neuropathie zu Studienbeginn, die Grad 1 übersteigt.