Cisplatin Plus Romidepsin & Nivolumab vid lokalt återkommande eller metastaserad trippelnegativ bröstcancer (TNBC)

Inklusionskriterier:

• Ämnen måste uppfylla minst ett av följande två kriterier:

  1. Histologiskt bevisad TNBC
  2. Bekräftad mutation i bakterielinjen BRCA1 eller BRCA2, oavsett subtyp av bröstcancer
• Bröstcancer som är antingen stadium III sjukdom som inte är mottaglig för botande terapi eller stadium IV
• Ha minst en mätbar lesion på ≥ 2 cm med konventionella metoder eller ≥ 1 cm på spiral-CT
• Ingen gräns för tidigare behandling för metastaserad bröstcancer. Tidigare behandling med cisplatin är utesluten, såvida inte tidigare cisplatinbehandling har givits i neo/adjuvant miljö. Alla andra platinaföreningar är tillåtna så länge det har gått 6 månader sedan senaste platinaexponering.
• Alla patienter bör ha fått minst en linje av kemoterapi i antingen avancerad eller adjuvant behandling och hormonell behandling (i förekommande fall). Deltagare som tidigare har behandlats med enbart endokrin terapi och som senare utvecklar trippelnegativ sjukdom är berättigade så länge de har haft en linje av kemoterapi i antingen avancerad eller adjuvant miljö.
• Eastern Oncology Cooperative Group (ECOG) Prestationsstatus på ≥ 2

• Laboratorievärden enligt följande:

  • absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/ul (mikroliter)
  • trombocyter ≥ 100 000/uL (ingen transfusion tillåten inom 2 veckor)
  • hemoglobin > 9 g/dL (som kan nås genom transfusion)
  • total bilirubin inom normalområdet eller ≤ 1,5 x IULN (Institutionell övre normalgräns) om levermetastaser
  • totalt bilirubin ≤ 3,0 x IULN med direkt bilirubin inom normalområdet hos patienter med Gilberts syndrom
  • aspartataminotransferas (AST) (SGOT)/alanintransaminas (ALT) (SPGT) ≤ 2,5 x IULN eller ≤ 5 x IULN om levermetastaser
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x IULN
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5
  • Serumkalium > 3,8 mmol/L
  • Serummagnesium >1,8 mg/dL
• IV bisfosfonat och denosumab för benmetastaserande sjukdom är tillåtna
• Strålning till benmetastaser tillåts ≥ 14 dagar innan studiebehandling påbörjas
• Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser som är fria från symtom från centrala nervsystemet (CNS) och som är ≥ 14 dagar från behandling av hjärnmetastaser är berättigade.
• Kvinnor i fertil ålder och deras partner måste använda preventivmedel innan studiestart, och fortsätta i 5 månader efter behandlingen.

Exklusions kriterier:

• Försökspersonen har fått någon anti-cancerterapi, inklusive kemoterapi, immunterapi, biologisk, riktad terapi eller någon undersökningsterapi inom antingen 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast), före administrering av studieläkemedlet.
• Försökspersoner som inte har återhämtat sig till en nivå (inte överstiga grad 2) av sin baslinje efter en betydande biverkning eller toxicitet som tillskrivs tidigare behandling.
• Annan medicinsk eller psykiatrisk störning som utsätter patienten för en överdriven risk för behandlingskomplikationer
• Försökspersonen är gravid eller ammar
• Personen har tidigare behandlats med en histon-deacetylas-hämmare (HDAC)-hämmare, PD-1-hämmare, PD-L1-hämmare, PD-L2-hämmare, CTLA-4-hämmare eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar sig till T-cellssamstimulering eller immunkontrollvägar.
• Försöksperson testar positivt för hepatit B eller C, vilket tyder på akut eller kronisk infektion
• Försökspersonen har tidigare testats positivt för HIV eller AIDS
• Personen har inflammatorisk bröstcancer
• Personen har en känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i nivolumab, cisplatin eller romidepsin
• Försökspersonen har en samtidig malignitet eller malignitet inom 3 år efter studieregistreringen (med undantag för adekvat behandlad basal- eller skivepitelcancer, icke-melanomatös hudcancer eller kurativt resekerad livmoderhalscancer eller tidigare äggstockscancer/bröstcancer hos patienter med BRCA-associerad bröstcancer ).
• Ämnet är klassificerat i Child-Pugh klass C
• Försökspersonen har aktiv, okontrollerad infektion
• Personen har symtomatisk/obehandlad CNS-sjukdom
• Personen har en aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Försökspersoner får anmäla sig om de har vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger.

• Personen har aktiv hjärtsjukdom eller en historia av hjärtdysfunktion, inklusive:

  • Medfödd långt QT-syndrom
  • Korrigerat QT-intervall (QTc)-intervall ≥ 500 ms på screening-EKG (med det korrigerade QT-intervallet till Fridericias formel [QTcF])
  • Hjärtinfarkt inom 6 månader efter cykel 1 dag 1 (C1D1).
  • Andra signifikanta EKG-avvikelser inklusive 2:a gradens atrioventrikulära (AV) block typ II, 3:e gradens AV-block eller bradykardi (ventrikulär frekvens mindre än 50 slag/min)
  • Symtomatisk kranskärlssjukdom (CAD)
  • Ett EKG registrerat vid screening som visar tecken på hjärtischemi (ST-depression på ≥ 2 mm, mätt från isoelektrisk linje till ST-segmentet).
  • Kongestiv hjärtsvikt (CHF) som uppfyller New York Heart Association (NYHA) klass II till IV definitioner och/eller ejektionsfraktion < 40 % med Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) eller < 50 % med ekokardiogram och/eller MRI
  • En känd historia av ihållande ventrikulär takykardi (VT), ventrikulärt flimmer (VF), Torsade de Pointes eller hjärtstillestånd om det inte för närvarande behandlas med en automatisk implanterbar cardioverter-defibrillator (AICD)
  • Hypertrofisk kardiomegali eller restriktiv kardiomyopati från tidigare behandling eller andra orsaker
  • Okontrollerad hypertoni, dvs blodtryck (BP) på ≥ 160/95; försökspersoner som har en historia av hypertoni kontrollerad med medicin måste ha en stabil dos (under minst en månad) och uppfylla alla andra inklusionskriterier
  • Alla hjärtarytmier som kräver en antiarytmisk medicin (exklusive stabila doser av betablockerare)
  • Personer som tar droger som leder till betydande QT-förlängning
  • Samtidig användning av CYP3A4-hämmare
• Försökspersonen har genomgått en större operation inom 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjades eller har inte återhämtat sig från allvarliga biverkningar
• Försökspersonen får eller har fått systemiska kortikosteroider ≤ 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjas eller som inte har återhämtat sig helt från biverkningar av sådan behandling. Inhalerade eller topikala steroider och binjuresersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
• Personen behandlas för närvarande med läkemedel som är kända för att vara måttliga eller starka hämmare eller inducerare av isoenzym CYP3A. Försökspersonen måste ha avbrutit starka inducerare i minst en vecka och måste ha avbrutit starka inhibitorer innan behandlingen påbörjas.
• Försökspersonen får för närvarande warfarin eller andra kumarinhärledda antikoagulantia för behandling. Terapi med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH), Faktor Xa eller fondaparinux är tillåten.
• Patienter med baseline perifer neuropati som överstiger grad 1.