Cisplatino più romidepsina e nivolumab nel carcinoma mammario triplo negativo localmente ricorrente o metastatico (TNBC)

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono soddisfare almeno uno dei seguenti due criteri:

  1. TNBC istologicamente provato
  2. Mutazione germinale BRCA1 o BRCA2 confermata, indipendentemente dal sottotipo di carcinoma mammario
• Cancro al seno che è una malattia allo stadio III non suscettibile di terapia curativa o allo stadio IV
• Avere almeno una lesione misurabile di ≥ 2 cm con metodi convenzionali o ≥ 1 cm alla TC spirale
• Nessun limite alla precedente terapia per il carcinoma mammario metastatico. È escluso un precedente trattamento con cisplatino, a meno che non sia stato somministrato un precedente trattamento con cisplatino in ambito neo/adiuvante. Tutti gli altri composti del platino sono consentiti purché siano trascorsi 6 mesi dall'ultima esposizione al platino.
• Tutti i pazienti devono aver ricevuto almeno una linea di chemioterapia in modalità avanzata o adiuvante e terapia ormonale (se del caso). I partecipanti che sono stati precedentemente trattati solo con terapia endocrina e successivamente sviluppano una malattia tripla negativa sono ammissibili purché abbiano ricevuto una linea di chemioterapia in modalità avanzata o adiuvante.
• Performance status dell'Eastern Oncology Cooperative Group (ECOG) ≥ 2

• Valori di laboratorio come segue:

  • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/uL (microlitro)
  • piastrine ≥ 100.000/uL (nessuna trasfusione consentita entro 2 settimane)
  • emoglobina > 9 g/dL (che può essere raggiunta mediante trasfusione)
  • bilirubina totale entro il range normale o ≤ 1,5 x IULN (Institutional Upper Limit of Normal) se metastasi epatiche
  • bilirubina totale ≤ 3,0 x IULN con bilirubina diretta entro il range normale in soggetti con sindrome di Gilbert
  • aspartato aminotransferasi (AST) (SGOT)/alanina transaminasi (ALT) (SPGT) ≤ 2,5 x IULN o ≤ 5 x IULN se metastasi epatiche
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x IULN
  • Rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 1,5
  • Potassio sierico > 3,8 mmol/L
  • Magnesio sierico >1,8 mg/dL
• Il bifosfonato EV e il denosumab per la malattia metastatica ossea sono consentiti
• La radioterapia alle metastasi ossee è consentita ≥ 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Sono ammissibili i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate che sono privi di sintomi del sistema nervoso centrale (SNC) e sono ≥ 14 giorni dal trattamento delle metastasi cerebrali.
• Le donne in età fertile e i loro partner devono usare la contraccezione prima dell'ingresso nello studio, continuando per 5 mesi dopo il trattamento.

Criteri di esclusione:

• - Il soggetto ha ricevuto qualsiasi terapia antitumorale inclusa chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, mirata o qualsiasi terapia sperimentale entro 14 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve), prima della somministrazione del farmaco in studio.
• - Soggetti che non si sono ripresi entro un livello di grado (non superiore al Grado 2) rispetto al basale a seguito di un evento avverso significativo o di tossicità attribuiti a un trattamento precedente.
• Altri disturbi medici o psichiatrici che espongono il soggetto a un rischio eccessivo di complicanze del trattamento
• Il soggetto è in gravidanza o in allattamento
• Il soggetto è stato precedentemente trattato con un inibitore dell'istone deacetilasi (HDAC), un inibitore PD-1, un inibitore PD-L1, un inibitore PD-L2, un inibitore CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint immunitario
• Il soggetto risulta positivo all'epatite B o C indicando un'infezione acuta o cronica
• Il soggetto ha una storia nota di test positivo per l'HIV o l'AIDS
• Il soggetto ha un cancro al seno infiammatorio
• Il soggetto ha una nota ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti di nivolumab, cisplatino o romidepsin
• - Il soggetto presenta un tumore maligno o un tumore maligno concomitante entro 3 anni dall'arruolamento nello studio (ad eccezione di carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma cervicale resecato curativamente o precedente carcinoma ovarico/seno in pazienti con carcinoma mammario associato a BRCA ).
• Il soggetto è classificato nella classe Child-Pugh C
• Il soggetto ha un'infezione attiva e incontrollata
• Il soggetto ha una malattia del SNC sintomatica/non trattata
• Il soggetto ha una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno.

• Il soggetto ha una malattia cardiaca attiva o una storia di disfunzione cardiaca, tra cui:

  • Sindrome congenita del QT lungo
  • Intervallo QT corretto (QTc) ≥ 500 ms sull'ECG di screening (utilizzando l'intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia [QTcF])
  • Infarto del miocardio entro 6 mesi dal Ciclo 1 Giorno 1 (C1D1).
  • Altre anomalie ECG significative tra cui blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado di tipo II, blocco AV di 3° grado o bradicardia (frequenza ventricolare inferiore a 50 battiti/min)
  • Malattia coronarica sintomatica (CAD)
  • Un ECG registrato allo screening che mostri evidenza di ischemia cardiaca (depressione ST ≥ 2 mm, misurata dalla linea isoelettrica al segmento ST).
  • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che soddisfa le definizioni di classe da II a IV della New York Heart Association (NYHA) e/o frazione di eiezione < 40% mediante Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) o < 50% mediante ecocardiogramma e/o risonanza magnetica
  • Una storia nota di tachicardia ventricolare sostenuta (TV), fibrillazione ventricolare (FV), torsione di punta o arresto cardiaco a meno che non sia attualmente affrontata con un defibrillatore cardioverter impiantabile automatico (AICD)
  • Cardiomegalia ipertrofica o cardiomiopatia restrittiva da trattamento precedente o altre cause
  • Ipertensione incontrollata, cioè pressione arteriosa (BP) ≥ 160/95; i soggetti che hanno una storia di ipertensione controllata da farmaci devono assumere una dose stabile (per almeno un mese) e soddisfare tutti gli altri criteri di inclusione
  • Qualsiasi aritmia cardiaca che richieda un farmaco antiaritmico (escluse le dosi stabili di beta-bloccanti)
  • Soggetti che assumono farmaci che portano a un significativo prolungamento dell'intervallo QT
  • Uso concomitante di inibitori del CYP3A4
• - Il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante nei 14 giorni precedenti l'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali
• - Il soggetto sta attualmente ricevendo o ha ricevuto corticosteroidi sistemici ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono completamente ripresi dagli effetti collaterali di tale trattamento. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Il soggetto è attualmente in trattamento con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati o forti dell'isoenzima CYP3A. Il soggetto deve aver interrotto i forti induttori per almeno una settimana e deve aver interrotto i forti inibitori prima dell'inizio del trattamento.
• Il soggetto sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti derivati ​​dalla cumarina per il trattamento. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH), fattore Xa o fondaparinux.
• Soggetti con neuropatia periferica al basale superiore al grado 1.