Cisplatin Plus Romidepsin & Nivolumab u lokálně recidivujícího nebo metastatického triple negativního karcinomu prsu (TNBC)

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí splňovat alespoň jedno z následujících dvou kritérií:

  1. Histologicky prokázáno TNBC
  2. Potvrzená zárodečná mutace BRCA1 nebo BRCA2, bez ohledu na podtyp rakoviny prsu
• Rakovina prsu, která je buď onemocněním ve stadiu III, které nelze léčit kurativní léčbou, nebo ve stadiu IV
• Mít alespoň jednu měřitelnou lézi ≥ 2 cm konvenčními metodami nebo ≥ 1 cm na spirálním CT
• Bez omezení předchozí terapie metastatického karcinomu prsu. Předchozí léčba cisplatinou je vyloučena, pokud předchozí léčba cisplatinou nebyla podávána v neo/adjuvantní léčbě. Všechny ostatní sloučeniny platiny jsou povoleny, pokud uplynulo 6 měsíců od poslední expozice platině.
• Všichni pacienti by měli podstoupit alespoň jednu linii chemoterapie v pokročilém nebo adjuvantním nastavení a hormonální terapii (pokud je to vhodné). Účastníci, kteří byli dříve léčeni pouze endokrinní terapií a později se u nich rozvine triple negativní onemocnění, jsou způsobilí, pokud podstoupili jednu linii chemoterapie v pokročilém nebo adjuvantním nastavení.
• Stav výkonnosti východní onkologické skupiny (ECOG) ≥ 2

• Laboratorní hodnoty takto:

  • absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/ul (mikrolitr)
  • krevní destičky ≥ 100 000/ul (do 2 týdnů není povolena transfuze)
  • hemoglobin > 9 g/dl (kterého lze dosáhnout transfuzí)
  • celkový bilirubin v normálním rozmezí nebo ≤ 1,5 x IULN (ústavní horní hranice normálu), pokud jaterní metastázy
  • celkový bilirubin ≤ 3,0 x IULN s přímým bilirubinem v normálním rozmezí u subjektů s Gilbertovým syndromem
  • aspartátaminotransferáza (AST) (SGOT)/alanintransamináza (ALT) (SPGT) ≤ 2,5 x IULN nebo ≤ 5 x IULN, pokud jaterní metastázy
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x IULN
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5
  • Sérový draslík > 3,8 mmol/l
  • Sérový hořčík >1,8 mg/dl
• IV bisfosfonát a denosumab pro kostní metastatické onemocnění jsou povoleny
• Radiace do kostních metastáz je povolena ≥ 14 dní před zahájením studijní léčby
• Subjekty s dříve léčenými metastázami v mozku, kteří nemají symptomy centrálního nervového systému (CNS) a jsou ≥ 14 dní od léčby mozkových metastáz, jsou způsobilí.
• Ženy ve fertilním věku a jejich partneři musí před vstupem do studie používat antikoncepci a pokračovat 5 měsíců po léčbě.

Kritéria vyloučení:

• Subjekt podstoupil jakoukoli protirakovinnou terapii včetně chemoterapie, imunoterapie, biologické, cílené terapie nebo jakékoli zkoumané terapie během buď 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší), před podáním studovaného léku.
• Subjekty, které se nezotavily na úroveň jednoho stupně (nepřekročit stupeň 2) jejich výchozí hodnoty po významné nepříznivé události nebo toxicitě připisované předchozí léčbě.
• Jiná lékařská nebo psychiatrická porucha vystavující subjekt nepřiměřenému riziku komplikací léčby
• Subjekt je těhotný nebo kojící
• Subjekt byl dříve léčen inhibitorem histonových deacetyláz (HDAC), inhibitorem PD-1, inhibitorem PD-L1, inhibitorem PD-L2, inhibitorem CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body
• Testovaný subjekt je pozitivní na hepatitidu B nebo C, což naznačuje akutní nebo chronickou infekci
• Subjekt má známou historii pozitivního testování na HIV nebo AIDS
• Subjekt má zánětlivou rakovinu prsu
• Subjekt má známou přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku nivolumabu, cisplatiny nebo romidepsinu
• Subjekt má souběžnou malignitu nebo malignitu během 3 let od zařazení do studie (s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu, nemelanomatózní rakoviny kůže nebo kurativního odstranění rakoviny děložního čípku nebo předchozí rakoviny vaječníků/prsu u pacientek s rakovinou prsu spojenou s BRCA ).
• Subjekt je zařazen do Child-Pugh třídy C
• Subjekt má aktivní, nekontrolovanou infekci
• Subjekt má symptomatické/neléčené onemocnění CNS
• Subjekt má aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Subjektům je povoleno zapsat se, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče.

• Subjekt má aktivní srdeční onemocnění nebo v anamnéze srdeční dysfunkci, včetně:

  • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
  • Korigovaný interval QT (QTc) ≥ 500 ms na screeningovém EKG (s použitím korigovaného intervalu QT podle Fridericiina vzorce [QTcF])
  • Infarkt myokardu do 6 měsíců od cyklu 1 den 1 (C1D1).
  • Jiné významné abnormality EKG včetně atrioventrikulární (AV) blokády 2. stupně typu II, AV blokády 3. stupně nebo bradykardie (komorová frekvence nižší než 50 tepů/min)
  • Symptomatické onemocnění koronárních tepen (CAD)
  • EKG zaznamenané při screeningu ukazující známky srdeční ischemie (deprese ST ≥ 2 mm, měřeno od izoelektrické linie k segmentu ST).
  • Městnavé srdeční selhání (CHF), které splňuje definice třídy II až IV New York Heart Association (NYHA) a/nebo ejekční frakci < 40 % podle Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) nebo < 50 % podle echokardiogramu a/nebo MRI
  • Známá anamnéza setrvalé ventrikulární tachykardie (VT), ventrikulární fibrilace (VF), Torsade de Pointes nebo srdeční zástavy, pokud není aktuálně řešena automatickým implantabilním kardioverter-defibrilátorem (AICD)
  • Hypertrofická kardiomegalie nebo restriktivní kardiomyopatie z předchozí léčby nebo z jiných příčin
  • nekontrolovaná hypertenze, tj. krevní tlak (BP) ≥ 160/95; subjekty, které mají v anamnéze hypertenzi kontrolovanou medikací, musí být na stabilní dávce (alespoň jeden měsíc) a musí splňovat všechna ostatní kritéria pro zařazení
  • Jakákoli srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu (s výjimkou stabilních dávek beta-blokátorů)
  • Subjekty užívající drogy vedoucí k významnému prodloužení QT intervalu
  • Současné užívání inhibitorů CYP3A4
• Subjekt měl velký chirurgický zákrok během 14 dnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků
• Subjekt v současné době dostává nebo dostával systémové kortikosteroidy ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo se plně nezotavil z vedlejších účinků takové léčby. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Subjekt je v současné době léčen léky známými jako středně silné nebo silné inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A. Subjekt musí vysadit silné induktory po dobu alespoň jednoho týdne a musí vysadit silné inhibitory před zahájením léčby.
• Subjekt v současné době dostává k léčbě warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu. Povolena je terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH), faktorem Xa nebo fondaparinuxem.
• Subjekty s výchozí periferní neuropatií, která přesahuje stupeň 1.