Cisplatina Mais Romidepsina & Nivolumab em Câncer de Mama Triplo Negativo Localmente Recorrente ou Metastático (TNBC)

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem atender a pelo menos um dos dois critérios a seguir:

  1. TNBC histologicamente comprovado
  2. Mutação germinativa BRCA1 ou BRCA2 confirmada, independentemente do subtipo de câncer de mama
• Câncer de mama que é doença de estágio III não passível de terapia curativa ou estágio IV
• Ter pelo menos uma lesão mensurável de ≥ 2 cm por métodos convencionais ou ≥ 1 cm na TC helicoidal
• Não há limite para terapia prévia para câncer de mama metastático. O tratamento prévio com cisplatina é excluído, a menos que o tratamento prévio com cisplatina tenha sido administrado no cenário neo/adjuvante. Todos os outros compostos de platina são permitidos desde que tenham passado 6 meses desde a última exposição à platina.
• Todos os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha de quimioterapia no cenário avançado ou adjuvante e terapia hormonal (quando apropriado). Os participantes que foram previamente tratados apenas com terapia endócrina e mais tarde desenvolveram doença tripla negativa são elegíveis, desde que tenham feito uma linha de quimioterapia no cenário avançado ou adjuvante.
• Status de desempenho do Eastern Oncology Cooperative Group (ECOG) ≥ 2

• Valores laboratoriais como segue:

  • contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/uL (microlitro)
  • plaquetas ≥ 100.000/uL (sem transfusão permitida dentro de 2 semanas)
  • hemoglobina > 9 g/dL (que pode ser alcançada por transfusão)
  • bilirrubina total dentro da faixa normal ou ≤ 1,5 x IULN (Limite Superior Institucional do Normal) se metástases hepáticas
  • bilirrubina total ≤ 3,0 x IULN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em indivíduos com síndrome de Gilbert
  • aspartato aminotransferase (AST) (SGOT) /Alanina transaminase (ALT) (SPGT) ≤ 2,5 x IULN ou ≤ 5 x IULN se metástases hepáticas
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x IULN
  • Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5
  • Potássio sérico > 3,8 mmol/L
  • Magnésio sérico >1,8 mg/dL
• Bisfosfonato IV e denosumabe para doença metastática óssea são permitidos
• A radiação para metástases ósseas é permitida ≥ 14 dias antes de iniciar o tratamento do estudo
• Indivíduos com metástase cerebral previamente tratada que estão livres de sintomas do sistema nervoso central (SNC) e estão ≥ 14 dias após o tratamento da metástase cerebral são elegíveis.
• Mulheres com potencial para engravidar e seus parceiros devem usar métodos contraceptivos antes de entrar no estudo, continuando por 5 meses após o tratamento.

Critério de exclusão:

• O sujeito recebeu qualquer terapia anticancerígena, incluindo quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica, direcionada ou qualquer terapia experimental em 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto), antes da administração do medicamento em estudo.
• Indivíduos que não se recuperaram dentro de um nível de grau (não excedendo o Grau 2) de sua linha de base após um evento adverso significativo ou toxicidade atribuída ao tratamento anterior.
• Outro distúrbio médico ou psiquiátrico que coloca o sujeito em risco indevido de complicações do tratamento
• Sujeito está grávida ou amamentando
• O sujeito foi previamente tratado com um inibidor de histonas desacetilases (HDAC), inibidor de PD-1, inibidor de PD-L1, inibidor de PD-L2, inibidor de CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à co-estimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico
• Sujeito testa positivo para hepatite B ou C, indicando infecção aguda ou crônica
• Sujeito tem histórico conhecido de teste positivo para HIV ou AIDS
• Sujeito tem câncer de mama inflamatório
• O sujeito tem hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de nivolumab, cisplatina ou romidepsina
• O indivíduo tem uma malignidade ou malignidade concomitante dentro de 3 anos da inscrição no estudo (com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer de pele não melanoma ou câncer cervical ressecado curativamente ou câncer de ovário/mama anterior em pacientes com câncer de mama associado a BRCA ).
• O sujeito é classificado em Child-Pugh Classe C
• Sujeito tem infecção ativa e descontrolada
• Sujeito tem doença do SNC sintomática/não tratada
• O sujeito tem uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo.

• O sujeito tem doença cardíaca ativa ou histórico de disfunção cardíaca, incluindo:

  • Síndrome do QT longo congênito
  • Intervalo QT corrigido (QTc) ≥ 500 ms no ECG de triagem (usando o intervalo QT corrigido para a fórmula de Fridericia [QTcF])
  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses do Ciclo 1 Dia 1 (C1D1).
  • Outras anormalidades significativas no ECG, incluindo bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau tipo II, bloqueio AV de 3º grau ou bradicardia (frequência ventricular inferior a 50 batimentos/min)
  • Doença arterial coronariana (DAC) sintomática
  • Um ECG registrado na triagem mostrando evidências de isquemia cardíaca (infradesnivelamento do segmento ST ≥ 2 mm, medido da linha isoelétrica ao segmento ST).
  • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) que atende às definições de Classe II a IV da New York Heart Association (NYHA) e/ou fração de ejeção < 40% por Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) ou < 50% por ecocardiograma e/ou ressonância magnética
  • Uma história conhecida de taquicardia ventricular sustentada (TV), fibrilação ventricular (FV), Torsade de Pointes ou parada cardíaca, a menos que atualmente tratada com um cardioversor desfibrilador implantável automático (AICD)
  • Cardiomegalia hipertrófica ou cardiomiopatia restritiva de tratamento anterior ou outras causas
  • Hipertensão não controlada, ou seja, pressão arterial (PA) ≥ 160/95; indivíduos com história de hipertensão controlada por medicamentos devem estar em dose estável (por pelo menos um mês) e atender a todos os outros critérios de inclusão
  • Qualquer arritmia cardíaca que exija medicação antiarrítmica (excluindo doses estáveis ​​de betabloqueadores)
  • Indivíduos que tomam drogas que levam a prolongamento significativo do intervalo QT
  • Uso concomitante de inibidores do CYP3A4
• O sujeito passou por uma grande cirurgia dentro de 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou dos principais efeitos colaterais
• O sujeito está atualmente recebendo ou recebeu corticosteroides sistêmicos ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperou totalmente dos efeitos colaterais de tal tratamento. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• O sujeito está atualmente recebendo tratamento com medicamentos conhecidos por serem inibidores moderados ou fortes ou indutores da isoenzima CYP3A. O sujeito deve ter descontinuado indutores fortes por pelo menos uma semana e deve ter descontinuado inibidores fortes antes do início do tratamento.
• O sujeito está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina para tratamento. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM), Fator Xa ou fondaparinux é permitida.
• Indivíduos com neuropatia periférica basal que excede o Grau 1.