Effets thérapeutiques de l'administration maternelle de mélatonine sur les lésions cérébrales et les maladies de la substance blanche (PREMELIP)

Les séquelles neurocognitives observées chez les prématurés représentent un problème de santé majeur pour lequel il n'existe à ce jour aucun traitement préventif homologué. Ces effets sont le résultat d'une atteinte cérébrale multifactorielle survenant au cours du développement de la période prénatale et périnatale. La mélatonine, principale hormone sécrétée par la glande pinéale, possède des propriétés neuroprotectrices dans divers modèles animaux expérimentaux de niveau d'atteinte cérébrale périnatale. Cette hormone traverse facilement la barrière placentaire, son administration anténatale aurait un effet neuroprotecteur en cas d'accouchement prématuré préventif avant 28 semaines de gestation.

L'objectif de cette étude est de déterminer la dose de mélatonine administrée par voie parentérale chez la mère prénatale en travail prématuré pour réduire les lésions cérébrales dans la substance blanche détectées par imagerie en tenseur de diffusion (DTI) avec analyse spatiale statistique (TBSS) à l'échéance théorique de 40 semaines chez l'enfant né prématurément.

Objectifs secondaires :

• Déterminer la pharmacocinétique de la mélatonine administrée par voie intraveineuse en deux schémas posologiques et après randomisation chez les femmes enceintes de moins de 28 semaines
• Évaluer la contribution de l'injection prénatale de mélatonine sur l'incidence des lésions de la substance blanche détectées par l'IRM cérébrale conventionnelle
• Évaluer l'apport de l'injection prénatale de mélatonine sur le taux de séquelles neurologiques à 2 ans d'âge corrigé, la mortalité à 28 jours de vie et en fin d'hospitalisation.

• Évaluer les effets indésirables de l'injection de mélatonine

  • Critères de sélection (inclusion et non-inclusion)

Critère d'intégration:

• âge gestationnel entre 24 semaines + 0 et 27 semaines + 6 jours
• Accouchement spontané imminent défini par une dilatation cervicale supérieure ou égale à 3 cm et des contractions régulières, douloureuses (supérieures ou égales à 2 toutes les 10 minutes) ou une césarienne programmée.
• âge maternel ≥ 18 ans au départ
• consentement écrit et
• Adhérent à un régime de sécurité sociale mère et titulaires de l'autorité parentale

Critères de non-inclusion

Relatif aux critères parents :

• Livraison Outborn
• Injection de sulfate de magnésium chez la mère
• Insuffisance rénale et hépatique chronique avant la grossesse
• Circonstances de détresse maternelle ou fœtale nécessitant une éclampsie par césarienne en urgence, un décollement placentaire, un saignement du placenta praevia.

Critères liés au fœtus :

• diagnostic de malformation anténatale Nombre de sujets requis 60 femmes enceintes entre 24 semaines + 0 et 27 semaines + 6 jours

  • Temps de recherche, durée de participation de chaque patient Durée totale de l'étude : 36 mois Période d'inclusion : 12 mois Durée de participation pour un patient 24 mois Nombre de centres participants : 3 Nombre moyen d'inclusions par mois et par centre : 3
  • Méthodologie Phase clinique Iib, 3 bras, essai contrôlé randomisé en double aveugle, multicentrique
  • Examens requis spécifiquement pour la recherche (sang, biopsie...)
• Traitement : injection prénatale de mélatonine ((maximum 2 doses de 10 mcg ou 20 mcg)) contre placebo en salle d'accouchement

• Commentaires:

  • Dosage de la mélatonine plasmatique avant, après l'injection de mélatonine (5 minutes, 1 heure, 3 heures, 4 heures après la naissance) chez la mère
  • Détermination de la mélatonine et de la sérotonine plasmatiques dans le cordon ombilical
  • IRM cérébrale avec séquence du tenseur de diffusion (analyse spatiale statistique TBSS) à 40 semaines • Critère principal et critères secondaires

Critère principal :

IRM avec séquence du tenseur de diffusion (analyse TBSS).

Standard(s) Résultat(s) Secondaire(s):

• Pharmacocinétique de la mélatonine chez la mère
• Détermination de la mélatonine et de la sérotonine plasmatiques dans le cordon ombilical f
• Lésions cérébrales par IRM conventionnelle
• Bilan neurologique à l'âge de 2 ans par le test Brunet révisé étriqué
• Mortalité à 28 jours de vie et à la sortie
• Tolérance de la mélatonine chez les femmes enceintes