Efeitos terapêuticos da administração materna de melatonina em lesões cerebrais e doença da substância branca (PREMELIP)

As sequelas neurocognitivas observadas em prematuros representam um importante problema de saúde para o qual não há tratamento preventivo aprovado até o momento. Esses efeitos são o resultado de um dano cerebral multifatorial que ocorre no período pré-natal e perinatal em desenvolvimento. A melatonina, o principal hormônio secretado pela glândula pineal, tem propriedades neuroprotetoras em vários modelos animais experimentais de nível de dano cerebral perinatal. Esse hormônio atravessa prontamente a barreira placentária, sua administração pré-natal teria efeito neuroprotetor no caso de parto prematuro preventivo antes de 28 semanas de gestação.

O objetivo deste estudo é determinar a dose de melatonina administrada por via parenteral no pré-natal materno em trabalho de parto pré-termo para reduzir o dano cerebral na substância branca detectado por imagem por tensor de difusão (DTI) com análise espacial estatística (TBSS) ao termo teórico de 40 semanas em crianças nascido prematuro.

Objetivos secundários:

• Determinar a farmacocinética da melatonina administrada por via intravenosa em dois regimes de dosagem e após randomização em mulheres grávidas com menos de 28 semanas
• Avaliar a contribuição da injeção pré-natal de melatonina na incidência de lesão da substância branca detectada por ressonância magnética cerebral convencional
• Avaliar a contribuição da injeção pré-natal de melatonina na taxa de sequelas neurológicas aos 2 anos de idade corrigida, mortalidade aos 28 dias de vida e ao final da internação.

• Avalie os efeitos adversos da injeção de melatonina

  • Critérios de seleção (inclusão e não inclusão)

Critério de inclusão:

• idade gestacional entre 24 semanas + 0 e 27 semanas + 6 dias
• Parto espontâneo iminente definido por dilatação cervical maior ou igual a 3 cm e contrações regulares, dolorosas (maior ou igual a 2 a cada 10 minutos) ou cesariana eletiva.
• idade materna ≥18 anos no início do estudo
• consentimento por escrito e
• Inscrição em regime de segurança social mãe e titulares do poder paternal

Critérios de não inclusão

Relacionado aos critérios pais:

• Nascimento prematuro
• Injeção de sulfato de magnésio na mãe
• Insuficiência renal e hepática crônica antes da gravidez
• Circunstâncias de sofrimento materno ou fetal que requerem eclâmpsia cesariana de emergência, descolamento prematuro da placenta, sangramento da placenta prévia.

Critérios relacionados ao feto:

• diagnóstico de malformação pré-natal Número de sujeitos necessários 60 gestantes entre 24 semanas + 0 e 27 semanas + 6 dias

  • Tempo de busca, duração da participação de cada paciente Duração total do estudo: 36 meses Período de inclusão: 12 meses Duração da participação de um paciente 24 meses Número de centros participantes: 3 Número médio de inclusões por mês por centro: 3
  • Metodologia Fase clínica Iib, 3 braços, duplo-cego randomizado controlado, multicêntrico
  • Exames necessários especificamente para pesquisa (sangue, biópsia...)
• Tratamento: injeção pré-natal de melatonina ((máximo de 2 doses de 10 mcg ou 20 mcg)) contra placebo na sala de parto

• Avaliações:

  • Determinação da melatonina plasmática antes, após a injeção de melatonina (5 minutos, 1 hora, 3 horas, 4 horas após o nascimento) na mãe
  • Determinação de melatonina e serotonina plasmáticas no cordão umbilical
  • RM cerebral com sequência de tensor de difusão (análise espacial estatísticaTBSS) em 40 semanas • Desfecho primário e desfechos secundários

Ponto final primário:

RM com seqüência de tensor de difusão (análise TBSS).

Padrão(s) Resultado(s) Secundário(s):

• Farmacocinética da melatonina na mãe
• Determinação de melatonina e serotonina plasmáticas no cordão umbilical f
• Lesões cerebrais por ressonância magnética convencional
• Avaliação Neurológica aos 2 anos de idade pelo teste Brunet revisado skimped
• Mortalidade aos 28 dias de vida e na alta
• Tolerância de melatonina em mulheres grávidas