Système intra-utérin libérant du lévonorgestrel avec ou sans évérolimus dans le traitement de patientes atteintes d'hyperplasie atypique ou d'un cancer de l'endomètre de stade IA de grade 1 (LEVER)

Critère d'intégration:

• Toutes les patientes présentant un diagnostic d'hyperplasie atypique complexe OU d'adénocarcinome endométrioïde de grade 1 OU d'adénocarcinome focal de grade 2 dans un carcinome de l'endomètre principalement de grade 1 lors d'une biopsie de l'endomètre ou d'une dilatation et d'un curetage (D & C) dans les trois mois suivant l'inscription à l'étude
• Patients atteints d'hyperplasie atypique complexe OU d'adénocarcinome endométrioïde de grade 1 avec une maladie stable/persistante avec LIUD déjà en place. LIUD doit être en place depuis au moins 3 mois
• Un traitement préalable à la progestérone est AUTORISÉ, mais une période de sevrage de 28 jours est requise avant la mise en place du LIUD. Si des tissus d'archives sont disponibles avant tout traitement à la progestérone, la période de sevrage n'est pas nécessaire
• Capacité à se conformer aux biopsies de l'endomètre tous les 3 mois
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L
• Hémoglobine (Hb) > 9 g/dL
• Bilirubine sérique totale =< 2,0 mg/dL
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Rapport international normalisé (INR) =< 2 ; facteur 10A établi si patient sous anticoagulant Eliquis
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN
• Cholestérol sérique à jeun =< 300 mg/dL OU =< 7,75 mmol/L ET triglycérides à jeun =< 2,5 x LSN ; REMARQUE : en cas de dépassement de l'un de ces seuils ou des deux, le patient ne peut être inclus qu'après la mise en place d'un traitement hypolipémiant approprié
• Consentement éclairé signé obtenu avant toute procédure de dépistage

Critère d'exclusion:

• Patients avec endométrioïde de grade 2-3, séreuse utérine, cellules claires, mucineuses, squameuses, cellules transitionnelles, sarcomes ou histologie de carcinosarcome
• Preuve de propagation extra-utérine de la maladie à l'imagerie ou lors d'une évaluation chirurgicale
• Patients ayant déjà reçu un traitement par l'évérolimus ou tout autre mammifère cible de l'inhibiteur de la rapamycine (mTOR)
• Patients recevant actuellement des thérapies anticancéreuses (y compris la chimiothérapie, la radiothérapie, l'hormonothérapie ou la thérapie à base d'anticorps) ; le traitement antérieur doit avoir une période de sevrage de 28 jours ou 4 1/2 demi-vies (7 jours), selon la période la plus courte
• Intolérance ou hypersensibilité connue à l'évérolimus ou à d'autres analogues de la rapamycine (par ex. sirolimus, temsirolimus)
• Intolérance ou hypersensibilité connue à la progestérone ou à ses excipients
• Altération connue de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'évérolimus par voie orale (par exemple, incapacité à prendre des médicaments par voie orale ou nécessité d'une alimentation par voie intraveineuse [IV], interventions chirurgicales antérieures affectant l'absorption, syndrome de malabsorption et troubles peptiques actifs). maladie ulcéreuse) sont exclus ; les sujets atteints de rectocolite hémorragique, de maladie inflammatoire de l'intestin ou d'obstruction partielle ou complète de l'intestin grêle sont également exclus, de même que tous les patients qui ne peuvent pas avaler la capsule entière
• Diabète sucré non contrôlé tel que défini par une hémoglobine glycosylée (HbA1c) > 8 % malgré un traitement adéquat ; les patients ayant des antécédents connus d'altération de la glycémie à jeun ou de diabète sucré (DM) peuvent être inclus, mais la glycémie et le traitement antidiabétique doivent être étroitement surveillés tout au long de l'essai et ajustés si nécessaire
• Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou non contrôlées telles que : a) angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde = < 6 mois avant le début de l'évérolimus, arythmie cardiaque grave non contrôlée ou toute autre maladie cardiaque cliniquement significative ; b) insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe III ou IV de la New York Heart Association ; c) infection grave active (aiguë ou chronique) ou non contrôlée (ne répondant pas aux antibiotiques), maladie du foie telle que cirrhose, maladie hépatique décompensée et hépatite active et chronique (c.-à-d. virus de l'hépatite B quantifiable-acide désoxyribonucléique [ADN-VHB] et/ou antigène de surface de l'hépatite B positif [HbsAg], virus de l'hépatite C quantifiable-acide ribonucléique [ARN-VHC]); d) fonction pulmonaire gravement altérée connue (spirométrie et capacité de diffusion du poumon pour le monoxyde de carbone [DLCO] 50 % ou moins de la normale et saturation en oxygène [O2] 88 % ou moins au repos à l'air ambiant) ; e) diathèse hémorragique active
• Traitement chronique avec des corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs ; les corticostéroïdes topiques ou inhalés sont autorisés
• Patients ayant des antécédents connus de séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Patients ayant reçu des vaccins vivants atténués dans la semaine suivant le début de l'évérolimus et pendant l'étude ; le patient doit également éviter tout contact étroit avec d'autres personnes ayant reçu des vaccins vivants atténués ; des exemples de vaccins vivants atténués comprennent les vaccins contre la grippe intranasale, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la poliomyélite orale, le bacille de Calmette-Guérin (BCG), la fièvre jaune, la varicelle et la typhoïde TY21a
• Autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
• Infections graves actives (aiguës ou chroniques) ou non contrôlées (ne répondant pas aux antibiotiques), y compris les maladies inflammatoires pelviennes aiguës
• Anomalie utérine congénitale ou acquise qui déforme la cavité utérine
• Actinomycose génitale
• Patients ayant des antécédents de non-conformité aux régimes médicaux ou qui sont considérés comme potentiellement peu fiables ou qui ne seront pas en mesure de terminer l'intégralité de l'étude
• Patients qui font actuellement partie ou ont participé à une investigation clinique avec un médicament expérimental dans le mois précédant l'administration
• Femmes enceintes ou allaitantes (femmes allaitantes)
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP), définies comme des femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace supplémentaire en plus du LIUD pendant l'étude et 8 semaines après ; les méthodes de contraception efficaces acceptables comprennent une combinaison des éléments suivants : a) méthodes de contraception barrière : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal ; b) abstinence totale ou ; c) stérilisation masculine/féminine ; les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes > six semaines avant la randomisation ; dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer
• Les femmes qui prennent des médicaments contre-indiqués à l'évérolimus doivent avoir la confirmation de leur médecin qu'elles peuvent changer ou arrêter le médicament si elles sont randomisées dans le bras LIUD + évérolimus