Sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel con o senza everolimus nel trattamento di pazienti con iperplasia atipica o carcinoma endometriale di grado 1 in stadio IA (LEVER)

Criterio di inclusione:

• Tutti i pazienti con diagnosi di iperplasia atipica complessa O, endometrioide di grado 1 O adenocarcinoma focale di grado 2 con carcinoma endometriale prevalentemente di grado 1 alla biopsia endometriale o dilatazione e curettage (D & C) entro tre mesi dall'arruolamento nello studio
• Pazienti con iperplasia atipica complessa o adenocarcinoma endometrioide di grado 1 con malattia stabile/persistente con LIUD già in atto. LIUD deve essere in vigore da almeno 3 mesi
• È CONSENTITO un precedente trattamento con progesterone, ma è necessario un periodo di sospensione di 28 giorni prima del posizionamento di LIUD. Se il tessuto d'archivio è disponibile prima di qualsiasi trattamento con progesterone, il periodo di washout non è necessario
• Capacità di rispettare le biopsie endometriali ogni 3 mesi
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Piastrine >= 100 x 10^9/L
• Emoglobina (Hb) > 9 g/dL
• Bilirubina sierica totale =< 2,0 mg/dL
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 2; fattore 10A prelevato se il paziente assume l'anticoagulante Eliquis
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN
• Colesterolo sierico a digiuno =< 300 mg/dL OPPURE =< 7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno =< 2,5 x ULN; NOTA: nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un'appropriata terapia ipolipemizzante
• Consenso informato firmato ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening

Criteri di esclusione:

• Pazienti con istologia endometrioide di grado 2-3, sierosa uterina, a cellule chiare, mucinosa, squamosa, a cellule transizionali, sarcomi o carcinosarcoma
• Evidenza di diffusione extrauterina della malattia all'imaging o durante la valutazione chirurgica
• Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con everolimus o qualsiasi altro inibitore della rapamicina nei mammiferi (mTOR).
• Pazienti attualmente sottoposti a terapie antitumorali (incluse chemioterapia, radioterapia, terapia ormonale o a base di anticorpi); il trattamento precedente dovrebbe avere un periodo di sospensione di 28 giorni o 4 emivite e mezzo (7 giorni), a seconda di quale sia il più breve
• Intolleranza o ipersensibilità nota all'everolimus o ad altri analoghi della rapamicina (ad es. sirolimus, temsirolimus)
• Intolleranza o ipersensibilità nota al progesterone o ai suoi eccipienti
• Compromissione nota della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di everolimus per via orale (ad es. malattia ulcerosa) sono escluse; sono esclusi anche i soggetti con colite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale o ostruzione parziale o completa dell'intestino tenue, così come tutti i pazienti che non possono deglutire la capsula intera
• Diabete mellito non controllato come definito da emoglobina glicosilata (HbA1c) > 8% nonostante una terapia adeguata; i pazienti con una storia nota di glicemia a digiuno alterata o diabete mellito (DM) possono essere inclusi, tuttavia la glicemia e il trattamento antidiabetico devono essere monitorati attentamente durante lo studio e aggiustati se necessario
• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o non controllate come: a) angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto miocardico ≥ 6 mesi prima dell'inizio di everolimus, aritmia cardiaca grave non controllata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa; b) scompenso cardiaco congestizio sintomatico di classe III o IV della New York Heart Association; c) infezione grave attiva (acuta o cronica) o non controllata (che non risponde agli antibiotici), malattia del fegato come cirrosi, malattia del fegato scompensata ed epatite attiva e cronica (es. virus dell'epatite B quantificabile-acido desossiribonucleico [HBV-DNA] e/o antigene di superficie dell'epatite B positivo [HbsAg], virus dell'epatite C quantificabile-acido ribonucleico [HCV-RNA]); d) funzione polmonare gravemente compromessa (spirometria e capacità di diffusione del monossido di carbonio [DLCO] 50% o meno del normale e saturazione di ossigeno [O2] 88% o meno a riposo in aria ambiente); e) diatesi attiva, sanguinante
• Trattamento cronico con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori; sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori
• Pazienti con una storia nota di sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati entro 1 settimana dall'inizio di everolimus e durante lo studio; il paziente deve anche evitare contatti ravvicinati con altri che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati; esempi di vaccini vivi attenuati includono influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), febbre gialla, varicella e vaccini contro il tifo TY21a
• Altri tumori maligni negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle
• Infezioni gravi attive (acute o croniche) o non controllate (che non rispondono agli antibiotici), inclusa la malattia infiammatoria pelvica acuta
• Anomalia uterina congenita o acquisita che distorce la cavità uterina
• Actinomicosi genitale
• Pazienti con una storia di non conformità ai regimi medici o che sono considerati potenzialmente inaffidabili o che non saranno in grado di completare l'intero studio
• Pazienti che attualmente fanno parte o hanno partecipato a qualsiasi indagine clinica con un farmaco sperimentale entro 1 mese prima della somministrazione
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento).
• Le donne in età fertile (WOCBP), definite come donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono utilizzare un ulteriore metodo contraccettivo altamente efficace oltre al LIUD durante lo studio e 8 settimane dopo; metodi contraccettivi efficaci accettabili includono una combinazione dei seguenti: a) metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida; b) astinenza totale o; c) sterilizzazione maschio/femmina; le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o sono stati sottoposti a ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube > sei settimane prima della randomizzazione; nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non potenzialmente fertile
• Le donne che assumono farmaci controindicati a everolimus devono avere conferma dal proprio medico che possono modificare o interrompere il trattamento se randomizzate al braccio LIUD + everolimus