Levonorgestrel-frigørende intrauterint system med eller uden Everolimus til behandling af patienter med atypisk hyperplasi eller stadium IA grad 1 endometriecancer (LEVER)

Inklusionskriterier:

• Alle patienter med en diagnose af kompleks atypisk hyperplasi ELLER, grad 1 endometrioid ELLER fokal grad 2 adenokarcinom i hovedsageligt grad 1 sygdom endometriekarcinom på endometriebiopsi eller dilatation og curettage (D & C) inden for tre måneder efter studieindskrivning
• Patienter med kompleks atypisk hyperplasi ELLER grad 1 endometrioid adenokarcinom med stabil/persisterende sygdom med LIUD allerede på plads. LIUD skal have været på plads i mindst 3 måneder
• Forudgående progesteronbehandling er TILLADT, men en udvaskningsperiode på 28 dage er påkrævet før LIUD-placering. Hvis arkivvæv er tilgængeligt fra før nogen progesteronbehandling, er udvaskningsperioden ikke nødvendig
• Evne til at overholde endometriebiopsier hver 3. måned
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Hæmoglobin (Hb) > 9 g/dL
• Total serumbilirubin =< 2,0 mg/dL
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• International normaliseret ratio (INR) =< 2; faktor 10A tegnes, hvis patienten tager antikoagulant Eliquis
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN
• Fastende serumkolesterol =< 300 mg/dL ELLER =< 7,75 mmol/L OG fastende triglycerider =< 2,5 x ULN; BEMÆRK: i tilfælde af at en eller begge af disse tærskler overskrides, kan patienten kun inkluderes efter påbegyndelse af passende lipidsænkende medicin
• Underskrevet informeret samtykke opnået før eventuelle screeningsprocedurer

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med grad 2-3 endometrioid, uterus serøs, klarcellet, mucinøs, pladecelle-, overgangscelle-, sarkom- eller carcinosarkomhistologi
• Bevis for ekstrauterin spredning af sygdom ved billeddannelse eller under kirurgisk evaluering
• Patienter, som tidligere har været i behandling med everolimus eller et andet pattedyrsmål for rapamycin (mTOR)-hæmmer
• Patienter, der i øjeblikket modtager anticancerterapier (herunder kemoterapi, strålebehandling, hormonbehandling eller antistofbaseret behandling); forudgående behandling bør have en udvaskningsperiode på 28 dage eller 4 1/2 halveringstider (7 dage), alt efter hvad der er kortere
• Kendt intolerance eller overfølsomhed over for everolimus eller andre rapamycinanaloger (f. sirolimus, temsirolimus)
• Kendt intolerance eller overfølsomhed over for progesteron eller dets hjælpestoffer
• Kendt svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​oral everolimus væsentligt (f.eks. manglende evne til at tage oral medicin eller et behov for intravenøs [IV] ernæring, tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorption, malabsorptionssyndrom og aktivt peptikum mavesår) er udelukket; forsøgspersoner med colitis ulcerosa, inflammatorisk tarmsygdom eller en delvis eller fuldstændig tyndtarmsobstruktion er også udelukket, ligesom alle patienter, der ikke kan sluge kapslen hel
• Ukontrolleret diabetes mellitus som defineret ved glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) > 8 % trods tilstrækkelig behandling; patienter med en kendt anamnese med nedsat fastende glukose eller diabetes mellitus (DM) kan inkluderes, men blodsukker og antidiabetisk behandling skal overvåges nøje under hele forsøget og justeres efter behov
• Patienter, som har nogen alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande såsom: a) ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt =< 6 måneder før start af everolimus, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller enhver anden klinisk signifikant hjertesygdom; b) symptomatisk kongestiv hjertesvigt af New York Heart Association klasse III eller IV; c) aktiv (akut eller kronisk) eller ukontrolleret alvorlig infektion (reagerer ikke på antibiotika), leversygdom såsom skrumpelever, dekompenseret leversygdom og aktiv og kronisk hepatitis (dvs. kvantificerbar hepatitis B-virus-deoxyribonukleinsyre [HBV-DNA] og/eller positivt hepatitis B-overfladeantigen [HbsAg], kvantificerbar hepatitis C-virus-ribonukleinsyre [HCV-RNA]); d) kendt alvorligt nedsat lungefunktion (spirometri og diffusionskapacitet i lungen for kulilte [DLCO] 50 % eller mindre af normal og oxygen [O2] mætning 88 % eller mindre i hvile på rumluft); e) aktiv, blødende diatese
• Kronisk behandling med kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler; topiske eller inhalerede kortikosteroider er tilladt
• Patienter, som har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) seropositivitet
• Patienter, der har modtaget levende svækkede vacciner inden for 1 uge efter start af everolimus og under undersøgelsen; patienten bør også undgå tæt kontakt med andre, der har modtaget levende svækkede vacciner; eksempler på levende svækkede vacciner omfatter intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), gul feber, skoldkopper og TY21a tyfusvacciner
• Andre maligniteter inden for de seneste 3 år undtagen basal- eller pladecellekarcinom i huden
• Aktive (akutte eller kroniske) eller ukontrollerede alvorlige infektioner (reagerer ikke på antibiotika), herunder akut bækkenbetændelse
• Medfødt eller erhvervet uterin anomali, som forvrænger livmoderhulen
• Genital actinomycosis
• Patienter med en historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller som anses for potentielt upålidelige eller ikke vil være i stand til at fuldføre hele undersøgelsen
• Patienter, der i øjeblikket er en del af eller har deltaget i en klinisk undersøgelse med et forsøgslægemiddel inden for 1 måned før dosering
• Kvinder, der er gravide eller ammende (ammende) kvinder
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), defineret som kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal bruge en ekstra højeffektiv præventionsmetode ud over LIUD under undersøgelsen og 8 uger efter; acceptable effektive præventionsmetoder omfatter en kombination af følgende: a) barrieremetoder til prævention: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille; b) total afholdenhed eller; c) mandlig/kvindesterilisering; kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alder passende, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering > seks uger før randomisering; i tilfælde af ooforektomi alene, anses hun kun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet
• Kvinder, der er på kontraindiceret medicin til everolimus, skal have bekræftelse fra deres læge på, at de kan ændre eller seponere medicinen, hvis de randomiseres til LIUD + everolimus-armen