Nitroděložní systém uvolňující levonorgestrel s everolimem nebo bez něj při léčbě pacientek s atypickou hyperplazií nebo karcinomem endometria 1. stupně IA (LEVER)

Kritéria pro zařazení:

• Všechny pacientky s diagnózou komplexní atypické hyperplazie NEBO, endometrioidního endometrioidu 1. stupně NEBO fokálního adenokarcinomu 2. stupně u převážně karcinomu endometria 1. stupně při biopsii endometria nebo dilataci a kyretáži (D & C) do tří měsíců od zařazení do studie
• Pacienti s komplexní atypickou hyperplazií NEBO endometrioidním adenokarcinomem 1. stupně se stabilním/přetrvávajícím onemocněním s již zavedenou LIUD. LIUD musí být na místě alespoň 3 měsíce
• Předchozí léčba progesteronem je POVOLENÁ, ale před zavedením LIUD je vyžadováno 28denní vymývací období. Pokud je archivní tkáň k dispozici před jakoukoli progesteronovou léčbou, vymývací období není potřeba
• Schopnost vyhovět endometriální biopsii každé 3 měsíce
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hb) > 9 g/dl
• Celkový sérový bilirubin =< 2,0 mg/dl
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x horní hranice normy (ULN)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 2; faktor 10A odebraný u pacienta na antikoagulancii Eliquis
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN
• Sérový cholesterol nalačno =< 300 mg/dl NEBO =< 7,75 mmol/L A triglyceridy nalačno =< 2,5 x ULN; POZNÁMKA: v případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen pouze po zahájení vhodné léčby hypolipidemiky
• Podepsaný informovaný souhlas získaný před jakýmkoliv screeningovým postupem

Kritéria vyloučení:

• Pacientky s histologií endometrioidního, děložního serózního, světlých buněk, mucinózních, skvamózních, přechodných buněk, serkomů nebo karcinosarkomů stupně 2-3
• Důkaz mimoděložního šíření onemocnění na zobrazování nebo během chirurgického hodnocení
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni everolimem nebo jakýmkoli jiným inhibitorem savčího cíle rapamycinu (mTOR)
• Pacienti, kteří v současné době dostávají protinádorové terapie (včetně chemoterapie, radiační terapie, hormonální terapie nebo terapie založené na protilátkách); předchozí léčba by měla mít vymývací období 28 dnů nebo 4 1/2 poločasu (7 dnů), podle toho, co je kratší
• Známá intolerance nebo přecitlivělost na everolimus nebo jiná analoga rapamycinu (např. sirolimus, temsirolimus)
• Známá intolerance nebo přecitlivělost na progesteron nebo jeho pomocné látky
• Známé poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálního everolimu (např. vředová choroba) jsou vyloučeny; jedinci s ulcerózní kolitidou, zánětlivým onemocněním střev nebo částečnou nebo úplnou obstrukcí tenkého střeva, stejně jako všichni pacienti, kteří nemohou tobolku spolknout celou
• Nekontrolovaný diabetes mellitus definovaný jako glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) > 8 % navzdory adekvátní léčbě; mohou být zařazeni pacienti se známou anamnézou poruchy glykémie nalačno nebo diabetes mellitus (DM), avšak glykémie a antidiabetická léčba musí být během studie pečlivě sledovány a podle potřeby upraveny
• Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, jako jsou: a) nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu =< 6 měsíců před zahájením léčby everolimem, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění; b) symptomatické městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV New York Heart Association; c) aktivní (akutní nebo chronická) nebo nekontrolovaná závažná infekce (nereagující na antibiotika), onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater a aktivní a chronická hepatitida (tj. kvantifikovatelný virus hepatitidy B-deoxyribonukleová kyselina [HBV-DNA] a/nebo pozitivní povrchový antigen hepatitidy B [HbsAg], kvantifikovatelný virus hepatitidy C-ribonukleová kyselina [HCV-RNA]); d) známá vážně poškozená funkce plic (spirometrie a difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý [DLCO] 50 % nebo méně normální hodnoty a saturace kyslíkem [O2] 88 % nebo méně v klidu na vzduchu v místnosti); e) aktivní, krvácející diatéza
• Chronická léčba kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivy; jsou povoleny topické nebo inhalační kortikosteroidy
• Pacienti, kteří mají v anamnéze séropozitivitu viru lidské imunodeficience (HIV).
• Pacienti, kteří dostali živé atenuované vakcíny do 1 týdne od zahájení podávání everolimu a během studie; pacient by se měl také vyhýbat úzkému kontaktu s ostatními, kteří dostali živé oslabené vakcíny; příklady živých atenuovaných vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu TY21a
• Jiné malignity za poslední 3 roky kromě bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže
• Aktivní (akutní nebo chronické) nebo nekontrolované závažné infekce (nereagující na antibiotika), včetně akutního zánětlivého onemocnění pánve
• Vrozená nebo získaná anomálie dělohy, která narušuje dutinu děložní
• Genitální aktinomykóza
• Pacienti s anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo kteří jsou považováni za potenciálně nespolehlivé nebo nebudou schopni dokončit celou studii
• Pacienti, kteří jsou v současné době součástí klinického hodnocení s hodnoceným lékem nebo se ho účastnili během 1 měsíce před podáním dávky
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící (kojící) ženy
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP), definované jako ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během studie a 8 týdnů po ní kromě LIUD používat ještě jednu další vysoce účinnou metodu antikoncepce; přijatelné účinné metody antikoncepce zahrnují kombinaci následujících: a) bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem; b) úplná abstinence nebo; c) mužská/ženská sterilizace; ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. přiměřený věku, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s hysterektomií nebo bez ní) nebo podvázání vejcovodů > šest týdnů před randomizací; v případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět
• Ženy, které užívají kontraindikované léky k everolimu, musí mít potvrzení od svého lékaře, že mohou změnit nebo přerušit léčbu, pokud jsou randomizovány do ramene LIUD + everolimus