Levonorgestrel-afgevend intra-uterien systeem met of zonder everolimus bij de behandeling van patiënten met atypische hyperplasie of stadium IA graad 1 endometriumkanker (LEVER)

Inclusiecriteria:

• Alle patiënten met een diagnose van complexe atypische hyperplasie OF, graad 1 endometrioïde OF focaal graad 2 adenocarcinoom in overwegend graad 1 endometriumcarcinoom op endometriumbiopsie of dilatatie en curettage (D & C) binnen drie maanden na inschrijving in het onderzoek
• Patiënten met complexe atypische hyperplasie OF graad 1 endometrioïde adenocarcinoom met stabiele/persistente ziekte met LIUD al aanwezig. LIUD moet minimaal 3 maanden aanwezig zijn geweest
• Voorafgaande behandeling met progesteron is TOEGESTAAN, maar een wash-outperiode van 28 dagen is vereist voordat LIUD wordt geplaatst. Als archiefweefsel beschikbaar is van vóór een behandeling met progesteron, is de wash-outperiode niet nodig
• Mogelijkheid om elke 3 maanden endometriumbiopten uit te voeren
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobine (Hb) > 9 g/dL
• Totaal serumbilirubine =< 2,0 mg/dL
• Alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 2; factor 10A getrokken als patiënt antistollingsmiddel Eliquis gebruikt
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN
• Nuchter serumcholesterol =< 300 mg/dL OF =< 7,75 mmol/L EN nuchtere triglyceriden =< 2,5 x ULN; OPMERKING: als één of beide drempels worden overschreden, kan de patiënt pas worden opgenomen na het starten van de juiste lipidenverlagende medicatie
• Ondertekende geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan eventuele screeningprocedures

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met graad 2-3 endometrioïde, uteriene sereuze, heldere cel-, slijmachtige, plaveisel-, overgangscel-, sarcomen- of carcinosarcoomhistologie
• Bewijs van extra-uteriene verspreiding van de ziekte op beeldvorming of tijdens chirurgische evaluatie
• Patiënten die eerder zijn behandeld met everolimus of een andere zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR)-remmer
• Patiënten die momenteel antikankertherapieën krijgen (waaronder chemotherapie, bestralingstherapie, hormonale of op antilichamen gebaseerde therapie); eerdere behandeling moet een wash-outperiode hebben van 28 dagen of 4 1/2 halfwaardetijden (7 dagen), afhankelijk van welke korter is
• Bekende intolerantie of overgevoeligheid voor everolimus of andere rapamycine-analogen (bijv. sirolimus, temsirolimus)
• Bekende intolerantie of overgevoeligheid voor progesteron of zijn hulpstoffen
• Bekende verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van oraal everolimus aanzienlijk kan veranderen (bijv. onvermogen om orale medicatie in te nemen of een vereiste voor intraveneuze [IV] voeding, eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, malabsorptiesyndroom en actieve peptische maagzweer) zijn uitgesloten; patiënten met colitis ulcerosa, inflammatoire darmaandoeningen of een gedeeltelijke of volledige dunnedarmobstructie zijn ook uitgesloten, evenals patiënten die de capsule niet in hun geheel kunnen doorslikken
• Ongecontroleerde diabetes mellitus zoals gedefinieerd door geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) > 8% ondanks adequate therapie; patiënten met een bekende voorgeschiedenis van gestoorde nuchtere glucose of diabetes mellitus (DM) kunnen worden opgenomen, maar de bloedglucose en antidiabetische behandeling moeten tijdens het onderzoek nauwlettend worden gecontroleerd en indien nodig worden aangepast
• Patiënten met een ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening, zoals: a) instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct = < 6 maanden voor aanvang van everolimus, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornis of enige andere klinisch significante hartaandoening; b) symptomatisch congestief hartfalen van klasse III of IV van de New York Heart Association; c) actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde ernstige infectie (reageert niet op antibiotica), leverziekte zoals cirrose, gedecompenseerde leverziekte en actieve en chronische hepatitis (d.w.z. kwantificeerbaar hepatitis B-virus-desoxyribonucleïnezuur [HBV-DNA] en/of positief hepatitis B-oppervlakteantigeen [HbsAg], kwantificeerbaar hepatitis C-virus-ribonucleïnezuur [HCV-RNA]); d) bekende ernstig gestoorde longfunctie (spirometrie en diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide [DLCO] 50% of minder van normaal en zuurstofverzadiging [O2] 88% of minder in rust op kamerlucht); e) actieve, bloedende diathese
• Chronische behandeling met corticosteroïden of andere immunosuppressiva; Topische of inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van seropositiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Patiënten die binnen 1 week na de start van everolimus en tijdens het onderzoek levende verzwakte vaccins hebben gekregen; de patiënt moet ook nauw contact vermijden met anderen die levende verzwakte vaccins hebben gekregen; voorbeelden van levende verzwakte vaccins zijn intranasale griep-, mazelen-, bof-, rubella-, orale polio-, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), gele koorts-, varicella- en TY21a-tyfusvaccins
• Andere maligniteiten in de afgelopen 3 jaar behalve basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
• Actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde ernstige infecties (reageert niet op antibiotica), waaronder acute bekkenontsteking
• Aangeboren of verworven baarmoederafwijking die de baarmoederholte vervormt
• Genitale actinomycose
• Patiënten met een voorgeschiedenis van niet-naleving van medische regimes of die als potentieel onbetrouwbaar worden beschouwd of niet in staat zullen zijn om het volledige onderzoek te voltooien
• Patiënten die momenteel deel uitmaken van of hebben deelgenomen aan een klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 1 maand voorafgaand aan de dosering
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven (zogende vrouwen).
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), gedefinieerd als vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten tijdens het onderzoek en 8 weken daarna naast de LIUD nog een extra zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken; aanvaardbare effectieve anticonceptiemethoden omvatten een combinatie van het volgende: a) barrièremethoden van anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil; b) totale onthouding of; c) mannelijke/vrouwelijke sterilisatie; vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders hebben ondergaan > zes weken voorafgaand aan randomisatie; in het geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door follow-up hormoonspiegelonderzoek, wordt zij beschouwd als niet in de vruchtbare leeftijd
• Vrouwen die medicijnen gebruiken die gecontra-indiceerd zijn voor everolimus, moeten een bevestiging van hun arts hebben dat ze de medicatie kunnen wijzigen of stopzetten als ze worden gerandomiseerd naar de LIUD + everolimus-arm