Levonorgestrel-freisetzendes Intrauterinsystem mit oder ohne Everolimus bei der Behandlung von Patienten mit atypischer Hyperplasie oder Endometriumkarzinom im Stadium IA Grad 1 (LEVER)

Einschlusskriterien:

• Alle Patienten mit einer Diagnose einer komplexen atypischen Hyperplasie ODER eines endometrioiden Grads 1 ODER eines fokalen Adenokarzinoms Grad 2 bei Endometriumkarzinom mit überwiegend Grad 1 bei Endometriumbiopsie oder Dilatation und Kürettage (D & C) innerhalb von drei Monaten nach Studieneinschluss
• Patienten mit komplexer atypischer Hyperplasie ODER Endometrioid-Adenokarzinom Grad 1 mit stabiler/persistierender Erkrankung mit bereits bestehender LIUD. LIUD muss seit mindestens 3 Monaten bestehen
• Eine vorherige Behandlung mit Progesteron ist ERLAUBT, aber vor der Platzierung von LIUD ist eine Auswaschphase von 28 Tagen erforderlich. Wenn Archivgewebe von vor einer Progesteronbehandlung verfügbar ist, ist die Auswaschphase nicht erforderlich
• Fähigkeit, Endometriumbiopsien alle 3 Monate einzuhalten
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L
• Hämoglobin (Hb) > 9 g/dl
• Gesamtserumbilirubin = < 2,0 mg/dL
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) =< 2; Faktor 10A gezogen, wenn der Patient das gerinnungshemmende Mittel Eliquis erhält
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN
• Nüchtern-Serumcholesterin = < 300 mg/dL ODER = < 7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride = < 2,5 x ULN; HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient nur nach Einleitung einer geeigneten lipidsenkenden Medikation aufgenommen werden
• Unterschriebene Einverständniserklärung, die vor Screening-Verfahren eingeholt wurde

Ausschlusskriterien:

• Patientinnen mit Grad 2-3 endometrioider, uteriner seröser, klarzelliger, muzinöser, Plattenepithel-, Übergangszell-, Sarkom- oder Karzinosarkom-Histologie
• Nachweis einer extrauterinen Ausbreitung der Krankheit in der Bildgebung oder während der chirurgischen Untersuchung
• Patienten, die zuvor mit Everolimus oder einem anderen Rapamycin (mTOR)-Hemmer bei Säugetieren behandelt wurden
• Patienten, die derzeit Krebstherapien erhalten (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, Hormon- oder Antikörper-basierte Therapie); Vorbehandlungen sollten eine Auswaschphase von 28 Tagen oder 4 1/2 Halbwertszeiten (7 Tage) haben, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist
• Bekannte Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber Everolimus oder anderen Rapamycin-Analoga (z. Sirolimus, Temsirolimus)
• Bekannte Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber Progesteron oder seinen Hilfsstoffen
• Bekannte Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem Everolimus signifikant verändern können (z. B. Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen oder die Notwendigkeit einer intravenösen [IV] Ernährung, frühere chirurgische Eingriffe, die die Resorption beeinträchtigen, Malabsorptionssyndrom und aktives Magen-Darm-Syndrom Ulkuskrankheit) sind ausgeschlossen; Patienten mit Colitis ulcerosa, entzündlichen Darmerkrankungen oder einem teilweisen oder vollständigen Dünndarmverschluss sind ebenfalls ausgeschlossen, ebenso wie alle Patienten, die die Kapsel nicht als Ganzes schlucken können
• Unkontrollierter Diabetes mellitus, definiert durch glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) > 8 % trotz adäquater Therapie; Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von beeinträchtigtem Nüchternblutzucker oder Diabetes mellitus (DM) können eingeschlossen werden, jedoch müssen der Blutzucker und die antidiabetische Behandlung während der gesamten Studie engmaschig überwacht und bei Bedarf angepasst werden
• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen wie: a) instabiler Angina pectoris, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt = < 6 Monate vor Beginn der Everolimus-Behandlung, schwerer unkontrollierter Herzrhythmusstörung oder einer anderen klinisch signifikanten Herzerkrankung; b) symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association; c) aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektion (die nicht auf Antibiotika anspricht), Lebererkrankung wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung und aktive und chronische Hepatitis (d. h. quantifizierbare Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure [HBV-DNA] und/oder positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HbsAg], quantifizierbare Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure [HCV-RNA]); d) bekanntermaßen stark eingeschränkter Lungenfunktion (Spirometrie und Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid [DLCO] 50 % oder weniger des Normalwerts und Sauerstoff [O2]-Sättigung 88 % oder weniger in Ruhe an Raumluft); e) aktive, blutende Diathese
• Chronische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva; topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt
• Patienten mit einer bekannten Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV) in der Vorgeschichte
• Patienten, die innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung mit Everolimus und während der Studie attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben; der Patient sollte auch engen Kontakt mit anderen vermeiden, die attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben; Beispiele für attenuierte Lebendimpfstoffe sind intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), Gelbfieber-, Windpocken- und TY21a-Typhus-Impfstoffe
• Andere maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre außer Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
• Aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektionen (die nicht auf Antibiotika ansprechen), einschließlich einer akuten entzündlichen Beckenerkrankung
• Angeborene oder erworbene Gebärmutteranomalie, die die Gebärmutterhöhle verzerrt
• Genitale Aktinomykose
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder die als potenziell unzuverlässig gelten oder nicht in der Lage sein werden, die gesamte Studie abzuschließen
• Patienten, die innerhalb von 1 Monat vor der Verabreichung an einer klinischen Studie mit einem Prüfpräparat teilnehmen oder daran teilgenommen haben
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen zusätzlich zum LIUD während der Studie und 8 Wochen danach eine weitere hochwirksame Verhütungsmethode anwenden; Zu den akzeptablen wirksamen Verhütungsmethoden gehören Kombinationen aus den folgenden: a) Barrieremethoden der Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen; b) völlige Abstinenz oder; c) männliche/weibliche Sterilisation; Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhö mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder hatten eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur > sechs Wochen vor der Randomisierung; Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
• Frauen, die kontraindizierte Medikamente gegen Everolimus einnehmen, müssen von ihrem Arzt bestätigt werden, dass sie das Medikament ändern oder absetzen können, wenn sie randomisiert dem LIUD + Everolimus-Arm zugewiesen werden