Внутриматочная система, высвобождающая левоноргестрел, с эверолимусом или без него при лечении пациентов с атипичной гиперплазией или раком эндометрия 1 стадии IA (LEVER)

Критерии включения:

• Все пациенты с диагнозом комплексной атипической гиперплазии ИЛИ эндометриоидной 1-й степени ИЛИ очаговой аденокарциномой 2-й степени с преимущественно раком эндометрия 1-й степени по данным биопсии эндометрия или дилатации и выскабливания (D & C) в течение трех месяцев после включения в исследование.
• Пациенты со сложной атипической гиперплазией ИЛИ эндометриоидной аденокарциномой 1 степени со стабильным/персистирующим заболеванием с уже установленным LIUD. LIUD должен существовать не менее 3 месяцев
• Предварительное лечение прогестероном РАЗРЕШЕНО, но перед установкой LIUD требуется 28-дневный период вымывания. Если имеется архивная ткань до лечения прогестероном, период вымывания не требуется.
• Возможность выполнения биопсии эндометрия каждые 3 месяца
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Гемоглобин (Hb) > 9 г/дл
• Общий билирубин сыворотки = < 2,0 мг/дл
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Международное нормализованное отношение (МНО) =< 2; фактор 10А, если пациент принимает антикоагулянт Эликвис
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН
• Холестерин сыворотки натощак = < 300 мг/дл ИЛИ = < 7,75 ммоль/л И триглицериды натощак = < 2,5 x ВГН; ПРИМЕЧАНИЕ: в случае превышения одного или обоих этих пороговых значений пациент может быть включен только после начала приема соответствующих гиполипидемических препаратов.
• Подписанное информированное согласие, полученное до любых процедур скрининга

Критерий исключения:

• Пациенты с эндометриоидной, серозной, светлоклеточной, муцинозной, плоскоклеточной, переходно-клеточной, саркомой или карциносаркомой 2-3 степени.
• Доказательства внематочного распространения заболевания при визуализации или во время хирургической оценки
• Пациенты, ранее получавшие терапию эверолимусом или любым другим ингибитором рапамицина-мишени млекопитающих (mTOR)
• Пациенты, в настоящее время получающие противораковую терапию (включая химиотерапию, лучевую терапию, гормональную терапию или терапию на основе антител); предшествующее лечение должно иметь период вымывания 28 дней или период полувыведения 4 1/2 (7 дней), в зависимости от того, что короче
• Известная непереносимость или гиперчувствительность к эверолимусу или другим аналогам рапамицина (например, сиролимус, темсиролимус)
• Известная непереносимость или гиперчувствительность к прогестерону или его вспомогательным веществам.
• Известные нарушения функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевания ЖКТ, которые могут значительно изменить всасывание перорального эверолимуса (например, неспособность принимать пероральные препараты или необходимость внутривенного [в/в] питания, предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание, синдром мальабсорбции и активный пептический синдром). язвенная болезнь) исключены; субъекты с язвенным колитом, воспалительным заболеванием кишечника или частичной или полной непроходимостью тонкого кишечника также исключаются, как и любые пациенты, которые не могут проглотить капсулу целиком.
• Неконтролируемый сахарный диабет, определяемый по гликозилированному гемоглобину (HbA1c) > 8%, несмотря на адекватную терапию; пациенты с известными нарушениями уровня глюкозы натощак или сахарным диабетом (СД) в анамнезе могут быть включены, однако уровень глюкозы в крови и противодиабетическое лечение необходимо тщательно контролировать на протяжении всего исследования и при необходимости корректировать.
• Пациенты с любыми тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями, такими как: а) нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда < 6 месяцев до начала приема эверолимуса, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любое другое клинически значимое заболевание сердца; б) симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; в) активная (острая или хроническая) или неконтролируемая тяжелая инфекция (не поддающаяся лечению антибиотиками), заболевание печени, такое как цирроз, декомпенсированное заболевание печени, а также активный и хронический гепатит (т. поддающийся количественному определению вирус гепатита В-дезоксирибонуклеиновая кислота [HBV-DNA] и/или положительный поверхностный антиген гепатита B [HbsAg], поддающийся количественному определению вирус гепатита C-рибонуклеиновая кислота [HCV-RNA]); d) известное серьезное нарушение функции легких (спирометрия и диффузионная способность легких для монооксида углерода [DLCO] 50% или менее от нормы и насыщения кислородом [O2] 88% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе); д) активный геморрагический диатез
• Хроническое лечение кортикостероидами или другими иммунодепрессантами; разрешены местные или ингаляционные кортикостероиды
• Пациенты с известной серопозитивностью к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе
• Пациенты, получившие живые аттенуированные вакцины в течение 1 недели после начала приема эверолимуса и во время исследования; пациент также должен избегать тесного контакта с другими людьми, получившими живые аттенуированные вакцины; примеры живых аттенуированных вакцин включают интраназальные вакцины против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, орального полиомиелита, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ), желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшного тифа TY21a.
• Другие злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи.
• Активные (острые или хронические) или неконтролируемые тяжелые инфекции (не поддающиеся лечению антибиотиками), включая острые воспалительные заболевания органов малого таза
• Врожденная или приобретенная аномалия матки, деформирующая полость матки
• Генитальный актиномикоз
• Пациенты с историей несоблюдения медицинских режимов или которые считаются потенциально ненадежными или не смогут завершить все исследование.
• Пациенты, которые в настоящее время участвуют или участвовали в каком-либо клиническом исследовании исследуемого препарата в течение 1 месяца до дозирования
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины
• Женщины детородного возраста (WOCBP), определяемые как женщины, физиологически способные забеременеть, должны использовать один дополнительный высокоэффективный метод контрацепции в дополнение к LIUD во время исследования и в течение 8 недель после него; приемлемые эффективные методы контрацепции включают в себя следующие комбинации: а) барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или колпачки для шейки матки/свода) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием; б) полное воздержание или; в) мужская/женская стерилизация; женщины считаются постменопаузальными и неспособными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб > за шесть недель до рандомизации; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению
• Женщины, которые принимают препараты, противопоказанные эверолимусу, должны иметь подтверждение от своего врача о том, что они могут изменить или прекратить прием препарата, если они будут рандомизированы в группу LIUD + эверолимус.