Levonorgestrel-frisättande intrauterint system med eller utan Everolimus vid behandling av patienter med atypisk hyperplasi eller stadium IA endometriecancer grad 1 (LEVER)

Inklusionskriterier:

• Alla patienter med diagnosen komplex atypisk hyperplasi ELLER, grad 1 endometrioid ELLER fokal grad 2 adenokarcinom i övervägande grad 1 sjukdom endometriekarcinom på endometriebiopsi eller dilatation och curettage (D & C) inom tre månader efter studieinskrivning
• Patienter med komplex atypisk hyperplasi ELLER grad 1 endometrioid adenokarcinom med stabil/ihållande sjukdom med LIUD redan på plats. LIUD måste ha funnits i minst 3 månader
• Tidigare progesteronbehandling är TILLÅTEN, men en 28 dagars tvättperiod krävs innan LIUD-placering. Om arkivvävnad finns tillgänglig från före någon progesteronbehandling, behövs inte tvättperioden
• Förmåga att följa endometriebiopsier var tredje månad
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplättar >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hb) > 9 g/dL
• Totalt serumbilirubin =< 2,0 mg/dL
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) =< 2,5 x övre normalgräns (ULN)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 2; faktor 10A dras om patient på antikoagulantia Eliquis
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN
• Fastande serumkolesterol =< 300 mg/dL ELLER =< 7,75 mmol/L OCH fastande triglycerider =< 2,5 x ULN; OBS: om en eller båda av dessa tröskelvärden överskrids, kan patienten endast inkluderas efter påbörjad lämplig lipidsänkande medicin
• Undertecknat informerat samtycke erhållits före eventuella screeningprocedurer

Exklusions kriterier:

• Patienter med grad 2-3 endometrioid, livmodern serös, klarcellig, mucinös, skivepitel, transitional cell, sarkom eller karcinosarkom histologi
• Bevis på extrauterin sjukdomsspridning vid bildbehandling eller under kirurgisk utvärdering
• Patienter som tidigare har behandlats med everolimus eller något annat mål för däggdjur av rapamycin (mTOR)-hämmare
• Patienter som för närvarande får anticancerterapier (inklusive kemoterapi, strålbehandling, hormonell eller antikroppsbaserad behandling); tidigare behandling bör ha en uttvättningsperiod på 28 dagar eller 4 1/2 halveringstider (7 dagar), beroende på vilket som är kortast
• Känd intolerans eller överkänslighet mot everolimus eller andra rapamycinanaloger (t. sirolimus, temsirolimus)
• Känd intolerans eller överkänslighet mot progesteron eller dess hjälpämnen
• Känd försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av oral everolimus (t.ex. oförmåga att ta oral medicin eller ett krav på intravenös [IV] alimentation, tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen, malabsorptionssyndrom och aktivt peptikum sårsjukdom) är uteslutna; personer med ulcerös kolit, inflammatorisk tarmsjukdom eller en partiell eller fullständig tunntarmsobstruktion är också uteslutna, liksom alla patienter som inte kan svälja kapseln hel.
• Okontrollerad diabetes mellitus enligt definition av glykosylerat hemoglobin (HbA1c) > 8 % trots adekvat behandling; patienter med en känd historia av nedsatt fasteglukos eller diabetes mellitus (DM) kan inkluderas, men blodsocker och antidiabetisk behandling måste övervakas noga under hela studien och justeras vid behov
• Patienter som har några allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd såsom: a) instabil angina pectoris, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt =< 6 månader före start av everolimus, allvarlig okontrollerad hjärtarytmi eller någon annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom; b) symptomatisk kongestiv hjärtsvikt av New York Heart Association klass III eller IV; c) aktiv (akut eller kronisk) eller okontrollerad allvarlig infektion (svarar inte på antibiotika), leversjukdom som cirros, dekompenserad leversjukdom och aktiv och kronisk hepatit (dvs. kvantifierbar hepatit B-virus-deoxiribonukleinsyra [HBV-DNA] och/eller positivt hepatit B-ytantigen [HbsAg], kvantifierbar hepatit C-virus-ribonukleinsyra [HCV-RNA]); d) känd allvarligt nedsatt lungfunktion (spirometri och diffusionskapacitet i lungan för kolmonoxid [DLCO] 50 % eller mindre av normal och syre [O2]-mättnad 88 % eller mindre i vila på rumsluft); e) aktiv, blödande diates
• Kronisk behandling med kortikosteroider eller andra immunsuppressiva medel; topikala eller inhalerade kortikosteroider är tillåtna
• Patienter som har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) seropositivitet
• Patienter som har fått levande försvagade vacciner inom 1 vecka efter start av everolimus och under studien; patienten bör också undvika nära kontakt med andra som har fått levande försvagade vacciner; exempel på levande försvagade vacciner inkluderar intranasal influensa, mässling, påssjuka, röda hund, oral polio, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), gula febern, varicella och TY21a tyfusvacciner
• Andra maligniteter under de senaste 3 åren förutom basal- eller skivepitelcancer i huden
• Aktiva (akuta eller kroniska) eller okontrollerade allvarliga infektioner (svarar inte på antibiotika), inklusive akut bäckeninflammatorisk sjukdom
• Medfödd eller förvärvad livmoderanomali som förvränger livmoderhålan
• Genital aktinomykos
• Patienter med en historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller som anses potentiellt opålitliga eller inte kommer att kunna slutföra hela studien
• Patienter som för närvarande ingår i eller har deltagit i någon klinisk undersökning med ett prövningsläkemedel inom 1 månad före dosering
• Kvinnor som är gravida eller ammar (ammande) kvinnor
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP), definierade som kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, måste använda ytterligare en mycket effektiv preventivmetod utöver LIUD under studien och 8 veckor efter; acceptabla effektiva preventivmetoder inkluderar en kombination av följande: a) barriärmetoder för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium; b) total abstinens eller; c) sterilisering av män/kvinnor; kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering > sex veckor före randomisering; endast i fallet med ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån anses hon inte vara i fertil ålder
• Kvinnor som är på kontraindicerade mediciner mot everolimus måste ha bekräftelse från sin läkare att de kan ändra eller avbryta medicineringen om de randomiseras till LIUD + everolimus-armen