System wewnątrzmaciczny uwalniający lewonorgestrel z ewerolimusem lub bez ewerolimusu w leczeniu pacjentek z atypowym rozrostem lub rakiem endometrium stopnia IA stopnia 1 (LEVER)

Kryteria przyjęcia:

• Wszystkie pacjentki z rozpoznaniem złożonego rozrostu atypowego LUB endometrioidalnego stopnia 1 LUB ogniskowego gruczolakoraka stopnia 2 z przewagą raka endometrium stopnia 1 na podstawie biopsji endometrium lub rozszerzenia i wyłyżeczkowania (D i C) w ciągu trzech miesięcy od włączenia do badania
• Pacjenci ze złożonym rozrostem atypowym LUB gruczolakorakiem endometrioidalnym stopnia 1 ze stabilną/przewlekłą chorobą z już założoną LIUD. LIUD musi działać od co najmniej 3 miesięcy
• Uprzednie leczenie progesteronem jest DOZWOLONE, ale przed założeniem LIUD wymagany jest 28-dniowy okres wypłukiwania. Jeśli dostępna jest archiwalna tkanka sprzed leczenia progesteronem, okres wypłukiwania nie jest potrzebny
• Możliwość wykonania biopsji endometrium co 3 miesiące
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Płytki >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hb) > 9 g/dl
• Całkowita bilirubina w surowicy =< 2,0 mg/dl
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x górna granica normy (GGN)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 2; czynnik 10A pobierany, jeśli pacjent przyjmuje antykoagulant Eliquis
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 x GGN
• Cholesterol w surowicy na czczo =< 300 mg/dl LUB =< 7,75 mmol/l ORAZ trójglicerydy na czczo =< 2,5 x GGN; UWAGA: w przypadku przekroczenia jednego lub obu tych progów pacjent może zostać włączony do badania dopiero po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia hipolipemizującego
• Podpisana świadoma zgoda uzyskana przed procedurami przesiewowymi

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z endometrioidalnym stopniem 2-3, macicą surowiczą, jasnokomórkową, śluzową, płaskonabłonkową, komórkami przejściowymi, mięsakami lub rakiem mięsaka histologicznego
• Dowód rozprzestrzeniania się choroby poza macicą w badaniach obrazowych lub podczas oceny chirurgicznej
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni ewerolimusem lub jakimkolwiek innym inhibitorem ssaczego celu rapamycyny (mTOR).
• Pacjenci aktualnie otrzymujący terapie przeciwnowotworowe (w tym chemioterapię, radioterapię, terapię hormonalną lub terapię opartą na przeciwciałach); wcześniejsze leczenie powinno mieć okres wypłukiwania wynoszący 28 dni lub 4 1/2 okresu półtrwania (7 dni), w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy
• Znana nietolerancja lub nadwrażliwość na ewerolimus lub inne analogi rapamycyny (np. syrolimus, temsyrolimus)
• Znana nietolerancja lub nadwrażliwość na progesteron lub jego substancje pomocnicze
• Znane upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie ewerolimusu podawanego doustnie (np. choroba wrzodowa) są wykluczone; pacjenci z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, chorobą zapalną jelit lub częściową lub całkowitą niedrożnością jelita cienkiego są również wykluczeni, podobnie jak wszyscy pacjenci, którzy nie mogą połknąć kapsułki w całości
• Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie hemoglobiny glikozylowanej (HbA1c) > 8% pomimo odpowiedniego leczenia; pacjenci ze stwierdzoną w wywiadzie nieprawidłową glikemią na czczo lub cukrzycą (DM) mogą zostać włączeni, jednak należy ściśle monitorować stężenie glukozy we krwi i leczenie przeciwcukrzycowe przez cały okres badania iw razie potrzeby dostosowywać
• Pacjenci, u których występują jakiekolwiek ciężkie i (lub) niekontrolowane schorzenia, takie jak: a) niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego =< 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia ewerolimusem, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca; b) objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association; c) czynna (ostra lub przewlekła) lub niekontrolowana ciężka infekcja (niereagująca na antybiotyki), choroba wątroby, taka jak marskość wątroby, niewyrównana choroba wątroby oraz czynne i przewlekłe zapalenie wątroby (tj. oznaczalny kwas dezoksyrybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV-DNA] i/lub dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HbsAg], oznaczalny kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV-RNA]); d) znane ciężkie upośledzenie funkcji płuc (spirometria i zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla [DLCO] 50% lub mniej normy i wysycenie tlenem [O2] 88% lub mniej w spoczynku na powietrzu pokojowym); e) czynna skaza krwotoczna
• Przewlekłe leczenie kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi; miejscowe lub wziewne kortykosteroidy są dozwolone
• Pacjenci ze znaną historią seropozytywności ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV).
• Pacjenci, którzy otrzymali żywe atenuowane szczepionki w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia ewerolimusem i podczas badania; pacjent powinien również unikać bliskiego kontaktu z innymi osobami, które otrzymały żywe atenuowane szczepionki; przykłady żywych atenuowanych szczepionek obejmują donosowe szczepionki przeciw grypie, odrze, śwince, różyczce, doustnej polio, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), żółtej febrze, ospie wietrznej i durowi brzusznemu TY21a
• Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry
• Aktywne (ostre lub przewlekłe) lub niekontrolowane ciężkie zakażenia (niereagujące na antybiotyki), w tym ostre zapalenie narządów miednicy mniejszej
• Wrodzona lub nabyta wada macicy powodująca zniekształcenie jamy macicy
• Promienica narządów płciowych
• Pacjenci z historią nieprzestrzegania zaleceń lekarskich lub uznani za potencjalnie niewiarygodnych lub niebędących w stanie ukończyć całego badania
• Pacjenci, którzy obecnie biorą udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym dotyczącym badanego leku lub uczestniczyli w nim w ciągu 1 miesiąca przed podaniem dawki
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), zdefiniowane jako kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować dodatkowo jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji oprócz LIUD podczas badania i 8 tygodni po nim; dopuszczalne skuteczne metody antykoncepcji obejmują kombinację następujących metod: a) barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym; b) całkowitej abstynencji lub; c) sterylizacja męsko-żeńska; kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów > sześć tygodni przed randomizacją; w przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów, uznaje się, że nie jest ona w stanie zajść w ciążę
• Kobiety przyjmujące leki przeciwwskazane do ewerolimusu muszą mieć potwierdzenie od swojego lekarza, że ​​mogą zmienić lub przerwać leczenie, jeśli zostaną losowo przydzielone do grupy LIUD + ewerolimus