Sistema intrauterino liberador de levonorgestrel con o sin everolimus en el tratamiento de pacientes con hiperplasia atípica o cáncer de endometrio de grado 1 en estadio IA (LEVER)

Criterios de inclusión:

• Todos los pacientes con un diagnóstico de hiperplasia atípica compleja O endometrioide de grado 1 O adenocarcinoma de grado 2 focal en carcinoma endometrial de enfermedad predominantemente de grado 1 en biopsia endometrial o dilatación y legrado (D y C) dentro de los tres meses posteriores a la inscripción en el estudio
• Pacientes con hiperplasia atípica compleja O adenocarcinoma endometrioide de grado 1 con enfermedad estable/persistente con LIUD ya colocado. LIUD debe haber estado en vigor durante al menos 3 meses
• Se PERMITE el tratamiento previo con progesterona, pero se requiere un período de lavado de 28 días antes de la colocación de LIUD. Si el tejido de archivo está disponible antes de cualquier tratamiento con progesterona, no se necesita el período de lavado.
• Capacidad para cumplir con biopsias endometriales cada 3 meses
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hb) > 9 g/dL
• Bilirrubina sérica total =< 2,0 mg/dl
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x límite superior normal (LSN)
• Razón internacional normalizada (INR) =< 2; factor 10A extraído si el paciente recibe anticoagulante Eliquis
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN
• Colesterol sérico en ayunas =< 300 mg/dL O =< 7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas =< 2,5 x LSN; NOTA: en caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación adecuada para reducir los lípidos.
• Consentimiento informado firmado obtenido antes de cualquier procedimiento de detección

Criterio de exclusión:

• Pacientes con histología endometrioide, serosa uterina, de células claras, mucinosa, escamosa, de células de transición, sarcomas o carcinosarcoma de grado 2-3
• Evidencia de diseminación extrauterina de la enfermedad en imágenes o durante la evaluación quirúrgica
• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con everolimus o cualquier otro inhibidor de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR)
• Pacientes que actualmente reciben terapias contra el cáncer (que incluyen quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal o basada en anticuerpos); el tratamiento previo debe tener un período de lavado de 28 días o 4 1/2 semividas (7 días), lo que sea más corto
• Intolerancia conocida o hipersensibilidad al everolimus u otros análogos de la rapamicina (p. sirolimus, temsirolimus)
• Intolerancia conocida o hipersensibilidad a la progesterona o a sus excipientes
• Deterioro conocido de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de everolimus oral (p. ej., incapacidad para tomar medicamentos orales o necesidad de alimentación intravenosa [IV], procedimientos quirúrgicos previos que afectan la absorción, síndrome de malabsorción y tratamiento péptico activo). enfermedad ulcerosa) están excluidas; También se excluyen los sujetos con colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal u obstrucción parcial o total del intestino delgado, así como cualquier paciente que no pueda tragar la cápsula entera.
• Diabetes mellitus no controlada definida por hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 8% a pesar de una terapia adecuada; Se pueden incluir pacientes con antecedentes conocidos de alteración de la glucosa en ayunas o diabetes mellitus (DM); sin embargo, se debe controlar de cerca la glucosa en sangre y el tratamiento antidiabético durante todo el ensayo y ajustarlo según sea necesario.
• Pacientes que tengan cualquier condición médica grave y/o no controlada, como: a) angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio = < 6 meses antes del inicio de everolimus, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa; b) insuficiencia cardiaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association; c) infección activa (aguda o crónica) o grave no controlada (que no responde a los antibióticos), enfermedad hepática como cirrosis, enfermedad hepática descompensada y hepatitis activa y crónica (es decir, ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B cuantificable [ADN-VHB] y/o antígeno de superficie de la hepatitis B positivo [HbsAg], ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C cuantificable [ARN-VHC]); d) función pulmonar gravemente afectada conocida (espirometría y capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono [DLCO] 50 % o menos de lo normal y saturación de oxígeno [O2] 88 % o menos en reposo con aire ambiente); e) diátesis hemorrágica activa
• Tratamiento crónico con corticosteroides u otros agentes inmunosupresores; Se permiten corticosteroides tópicos o inhalados.
• Pacientes con antecedentes conocidos de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Pacientes que hayan recibido vacunas vivas atenuadas dentro de 1 semana del inicio de everolimus y durante el estudio; el paciente también debe evitar el contacto cercano con otras personas que hayan recibido vacunas vivas atenuadas; ejemplos de vacunas vivas atenuadas incluyen influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, polio oral, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), fiebre amarilla, varicela y vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a
• Otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel
• Infecciones graves activas (agudas o crónicas) o no controladas (que no responden a los antibióticos), incluida la enfermedad inflamatoria pélvica aguda
• Anomalía uterina congénita o adquirida que distorsiona la cavidad uterina
• Actinomicosis genital
• Pacientes con antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos o que se consideran potencialmente poco fiables o que no podrán completar todo el estudio
• Pacientes que actualmente son parte o han participado en cualquier investigación clínica con un fármaco en investigación dentro de 1 mes antes de la dosificación
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes)
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés), definidas como mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo adicional además del LIUD durante el estudio y 8 semanas después; Los métodos anticonceptivos efectivos aceptables incluyen una combinación de los siguientes: a) métodos anticonceptivos de barrera: condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida; b) abstinencia total o; c) esterilización masculina/femenina; Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas > seis semanas antes de la aleatorización; en el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil
• Las mujeres que toman medicamentos contraindicados para everolimus deben tener la confirmación de su médico de que pueden cambiar o suspender el medicamento si se asignan al azar al grupo LIUD + everolimus