Levonorgestrel-frigjørende intrauterint system med eller uten Everolimus ved behandling av pasienter med atypisk hyperplasi eller stadium IA grad 1 endometriekreft (LEVER)

Inklusjonskriterier:

• Alle pasienter med en diagnose av kompleks atypisk hyperplasi OR, grad 1 endometrioid ELLER fokal grad 2 adenokarsinom i hovedsaklig grad 1 sykdom endometriekarsinom på endometriebiopsi eller dilatasjon og curettage (D & C) innen tre måneder etter studieregistrering
• Pasienter med kompleks atypisk hyperplasi ELLER grad 1 endometrioid adenokarsinom med stabil/persisterende sykdom med LIUD allerede på plass. LIUD må ha vært på plass i minst 3 måneder
• Tidligere progesteronbehandling er TILLATT, men en utvaskingsperiode på 28 dager er nødvendig før LIUD-plassering. Hvis arkivvev er tilgjengelig fra før noen progesteronbehandling, er utvaskingsperioden ikke nødvendig
• Evne til å overholde endometriebiopsier hver 3. måned
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplater >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hb) > 9 g/dL
• Totalt serumbilirubin =< 2,0 mg/dL
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 2; faktor 10A trekkes hvis pasienten på antikoagulant Eliquis
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN
• Fastende serumkolesterol =< 300 mg/dL ELLER =< 7,75 mmol/L OG fastende triglyserider =< 2,5 x ULN; MERK: i tilfelle en eller begge av disse tersklene overskrides, kan pasienten bare inkluderes etter oppstart av passende lipidsenkende medisiner
• Signert informert samtykke innhentet før eventuelle screeningprosedyrer

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med grad 2-3 endometrioid, livmor serøs, klarcellet, mucinøs, plateepitel, overgangscelle, sarkom eller karsinosarkom histologi
• Bevis for ekstrauterin spredning av sykdom på bildediagnostikk eller under kirurgisk evaluering
• Pasienter som har tidligere behandlet med everolimus eller andre pattedyrmål av rapamycin (mTOR)-hemmer
• Pasienter som for tiden mottar kreftbehandlinger (inkludert kjemoterapi, strålebehandling, hormonell eller antistoffbasert terapi); tidligere behandling bør ha en utvaskingsperiode på 28 dager eller 4 1/2 halveringstid (7 dager), avhengig av hva som er kortere
• Kjent intoleranse eller overfølsomhet overfor everolimus eller andre rapamycinanaloger (f. sirolimus, temsirolimus)
• Kjent intoleranse eller overfølsomhet overfor progesteron eller dets hjelpestoffer
• Kjent svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av oral everolimus (f.eks. manglende evne til å ta orale medisiner eller behov for intravenøs [IV] næring, tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjon, malabsorpsjonssyndrom og aktivt peptikum magesår) er utelukket; personer med ulcerøs kolitt, inflammatorisk tarmsykdom eller en delvis eller fullstendig tynntarmobstruksjon er også ekskludert, og det samme gjelder alle pasienter som ikke kan svelge kapselen hel.
• Ukontrollert diabetes mellitus som definert av glykosylert hemoglobin (HbA1c) > 8 % til tross for adekvat behandling; pasienter med en kjent historie med nedsatt fastende glukose eller diabetes mellitus (DM) kan inkluderes, men blodsukker og antidiabetisk behandling må overvåkes nøye gjennom hele studien og justeres etter behov
• Pasienter som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som: a) ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt =< 6 måneder før start av everolimus, alvorlig ukontrollert hjertearytmi eller annen klinisk signifikant hjertesykdom; b) symptomatisk kongestiv hjertesvikt av New York Heart Association klasse III eller IV; c) aktiv (akutt eller kronisk) eller ukontrollert alvorlig infeksjon (reagerer ikke på antibiotika), leversykdom som skrumplever, dekompensert leversykdom og aktiv og kronisk hepatitt (dvs. kvantifiserbar hepatitt B-virus-deoksyribonukleinsyre [HBV-DNA] og/eller positivt hepatitt B-overflateantigen [HbsAg], kvantifiserbar hepatitt C-virus-ribonukleinsyre [HCV-RNA]); d) kjent alvorlig nedsatt lungefunksjon (spirometri og diffusjonskapasitet i lungen for karbonmonoksid [DLCO] 50 % eller mindre av normal og oksygen [O2]-metning 88 % eller mindre i hvile på romluft); e) aktiv, blødende diatese
• Kronisk behandling med kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler; aktuelle eller inhalerte kortikosteroider er tillatt
• Pasienter som har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) seropositivitet
• Pasienter som har mottatt levende svekkede vaksiner innen 1 uke etter start av everolimus og under studien; pasienten bør også unngå nærkontakt med andre som har mottatt levende svekkede vaksiner; Eksempler på levende svekkede vaksiner inkluderer intranasal influensa, meslinger, kusma, røde hunder, oral polio, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), gul feber, varicella og TY21a tyfusvaksiner
• Andre maligniteter i løpet av de siste 3 årene bortsett fra basal- eller plateepitelkarsinom i huden
• Aktive (akutte eller kroniske) eller ukontrollerte alvorlige infeksjoner (reagerer ikke på antibiotika), inkludert akutt bekkenbetennelse
• Medfødt eller ervervet livmoranomali som forvrenger livmorhulen
• Genital actinomycosis
• Pasienter med en historie med manglende overholdelse av medisinske regimer eller som anses som potensielt upålitelige eller vil ikke være i stand til å fullføre hele studien
• Pasienter som for øyeblikket er en del av eller har deltatt i en klinisk undersøkelse med et undersøkelsesmiddel innen 1 måned før dosering
• Kvinner som er gravide eller ammende (ammende) kvinner
• Kvinner i fertil alder (WOCBP), definert som kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke en ekstra svært effektiv prevensjonsmetode i tillegg til LIUD under studien og 8 uker etter; akseptable effektive prevensjonsmetoder inkluderer kombinasjoner av følgende: a) barriereprevensjonsmetoder: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med spermicide skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille; b) total avholdenhet eller; c) mannlig/kvinnelig sterilisering; kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alder passende, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering > seks uker før randomisering; i tilfelle av ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering, anses hun som ikke i fertil alder
• Kvinner som er på kontraindiserte medisiner til everolimus må ha bekreftelse fra legen om at de kan endre eller avbryte medisinen hvis de blir randomisert til LIUD + everolimus-armen