Sistema intrauterino liberador de levonorgestrel com ou sem everolimo no tratamento de pacientes com hiperplasia atípica ou câncer de endométrio estágio IA grau 1 (LEVER)

Critério de inclusão:

• Todas as pacientes com diagnóstico de hiperplasia atípica complexa OU, endometrioide de grau 1 OU adenocarcinoma focal de grau 2 em doença predominantemente de grau 1, carcinoma endometrial em biópsia endometrial ou dilatação e curetagem (D & C) dentro de três meses da inscrição no estudo
• Pacientes com hiperplasia atípica complexa OU adenocarcinoma endometrióide grau 1 com doença estável/persistente com LIUD já instalado. LIUD deve estar em vigor há pelo menos 3 meses
• O tratamento prévio com progesterona é PERMITIDO, mas é necessário um período de washout de 28 dias antes da colocação do LIUD. Se o tecido de arquivo estiver disponível antes de qualquer tratamento com progesterona, o período de washout não é necessário
• Capacidade de cumprir com biópsias endometriais a cada 3 meses
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hb) > 9 g/dL
• Bilirrubina sérica total = < 2,0 mg/dL
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x limite superior do normal (LSN)
• Razão normalizada internacional (INR) =< 2; fator 10A desenhado se o paciente estiver em uso de anticoagulante Eliquis
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN
• Colesterol sérico em jejum =< 300 mg/dL OU =< 7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum =< 2,5 x LSN; NOTA: caso um ou ambos os limites sejam excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada
• Consentimento informado assinado obtido antes de qualquer procedimento de triagem

Critério de exclusão:

• Pacientes com endometrióide grau 2-3, seroso uterino, células claras, mucinoso, escamoso, células transicionais, sarcomas ou histologia carcinossarcoma
• Evidência de disseminação extrauterina da doença em exames de imagem ou durante avaliação cirúrgica
• Pacientes que fizeram terapia prévia com everolimus ou qualquer outro inibidor mamífero alvo da rapamicina (mTOR)
• Pacientes atualmente recebendo terapias anticancerígenas (incluindo quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal ou baseada em anticorpos); o tratamento anterior deve ter um período de washout de 28 dias ou 4 1/2 meias-vidas (7 dias), o que for menor
• Intolerância ou hipersensibilidade conhecida ao everolimus ou outros análogos da rapamicina (p. sirolimo, temsirolimo)
• Intolerância ou hipersensibilidade conhecida à progesterona ou seus excipientes
• Comprometimento conhecido da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de everolimus oral (por exemplo, incapacidade de tomar medicação oral ou necessidade de alimentação intravenosa [IV], procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção, síndrome de má absorção e péptica ativa doença ulcerosa) são excluídos; indivíduos com colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal ou obstrução parcial ou completa do intestino delgado também são excluídos, assim como quaisquer pacientes que não conseguem engolir a cápsula inteira
• Diabetes mellitus não controlado definido por hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 8% apesar da terapia adequada; pacientes com histórico conhecido de glicemia de jejum alterada ou diabetes mellitus (DM) podem ser incluídos; no entanto, a glicemia e o tratamento antidiabético devem ser monitorados de perto durante o estudo e ajustados conforme necessário
• Pacientes com quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas, tais como: a) angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio = < 6 meses antes do início do everolimo, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa; b) insuficiência cardíaca congestiva sintomática classe III ou IV da New York Heart Association; c) infecção ativa (aguda ou crônica) ou grave descontrolada (que não responde a antibióticos), doença hepática como cirrose, doença hepática descompensada e hepatite ativa e crônica (ou seja, vírus da hepatite B quantificável-ácido desoxirribonucleico [HBV-DNA] e/ou antígeno de superfície positivo da hepatite B [HbsAg], vírus da hepatite C quantificável-ácido ribonucleico [HCV-RNA]); d) função pulmonar severamente prejudicada conhecida (espirometria e capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono [DLCO] 50% ou menos do normal e saturação de oxigênio [O2] 88% ou menos em repouso em ar ambiente); e) diátese ativa e hemorrágica
• Tratamento crônico com corticosteroides ou outros agentes imunossupressores; corticosteróides tópicos ou inalatórios são permitidos
• Pacientes com histórico conhecido de soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Pacientes que receberam vacinas vivas atenuadas dentro de 1 semana após o início do everolimus e durante o estudo; o paciente também deve evitar contato próximo com outras pessoas que receberam vacinas vivas atenuadas; exemplos de vacinas vivas atenuadas incluem influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), febre amarela, varicela e vacinas contra febre tifóide TY21a
• Outras neoplasias malignas nos últimos 3 anos, exceto carcinoma de células basais ou escamosas da pele
• Infecções graves ativas (agudas ou crônicas) ou não controladas (que não respondem a antibióticos), incluindo doença inflamatória pélvica aguda
• Anomalia uterina congênita ou adquirida que distorce a cavidade uterina
• actinomicose genital
• Pacientes com histórico de não adesão a regimes médicos ou considerados potencialmente não confiáveis ​​ou que não conseguirão concluir todo o estudo
• Pacientes que atualmente fazem parte ou participaram de qualquer investigação clínica com um medicamento experimental dentro de 1 mês antes da dosagem
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes)
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas como mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar um método adicional de contracepção altamente eficaz além do LIUD durante o estudo e 8 semanas após; métodos contraceptivos eficazes aceitáveis ​​incluem combinação do seguinte: a) métodos contraceptivos de barreira: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida; b) abstinência total ou; c) esterilização masculina/feminina; as mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. apropriado para a idade, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura > seis semanas antes da randomização; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal, ela é considerada sem potencial para engravidar
• As mulheres que estão tomando medicamentos contraindicados para everolimus devem ter a confirmação de seu médico de que podem alterar ou descontinuar a medicação se randomizadas para o braço LIUD + everolimus