Essai de phase I du VS-6766 seul et en association avec l'évérolimus (RAF/MEK)

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

1. 18 ans ou plus
2. Consentement éclairé écrit (signé et daté) et être capable de coopérer avec le traitement et le suivi
3. Tumeurs solides prouvées histologiquement ou cytologiquement ou myélome multiple réfractaire au traitement conventionnel, ou pour lesquels aucun traitement conventionnel n'existe ou est refusé par le patient
4. Espérance de vie d'au moins 12 semaines
5. Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 0 ou 1
6. Maladie mesurable et/ou évaluable selon RECIST 1.1 pour les patients atteints de tumeurs solides ou selon IMWG pour les patients atteints de myélome multiple.

7. Indices hématologiques et biochimiques dans les plages indiquées dans le protocole. Ces mesures doivent être effectuées dans les deux semaines (du jour -14 au jour 1) avant l'entrée du patient dans l'essai.

   CRITÈRES D'INCLUSION SUPPLÉMENTAIRES POUR LA PARTIE II :

8. Présence documentée de mutations de la voie RAS-RAF-MEK, y compris BRAF, KRAS et NRAS. Dans la partie IIC, au moins trois patients doivent avoir un cancer du poumon avec mutation KRAS. Dans l'expansion de la partie IID, les 20 patients devraient avoir un cancer du poumon mutant KRAS.
9. Patients atteints de myélome multiple réfractaires aux traitements conventionnels. Indices hématologiques comme dans la section 4.1.1 ci-dessus sauf ANC ≥ 1,0 x 10^9/L, numération plaquettaire ≥ 50 x 10^9/L et créatinine sérique ≤ 1,5 x (LSN). Les patients peuvent être considérés comme éligibles sur la base de la créatinine sérique seule si la clairance de la créatinine/clairance isotopique est perturbée.
10. Sections de tumeurs archivées disponibles pour les patients atteints de tumeurs solides, ou échantillons diagnostiques de moelle osseuse disponibles pour les patients atteints de myélome multiple.
11. Pour les patients atteints de tumeurs solides uniquement : présence d'au moins une lésion pathologique mesurable selon RECIST 1.1.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

1. Chimiothérapie antérieure, radiothérapie (autre qu'un cycle court de radiothérapie palliative pour les douleurs osseuses) ou immunothérapie dans les 28 jours suivant la première réception du médicament à l'étude (dans les 6 semaines pour les nitrosourées et la mitomycine C), à l'exception de la dexaméthasone pour les patients atteints de myélome multiple . Hormonothérapie dans les 14 jours suivant la première réception du médicament à l'étude, à l'exception du cancer de la prostate si indiqué. Chez les patients présentant des métastases cérébrales, la radiothérapie précédente doit avoir été terminée au moins 28 jours auparavant et une prise en charge limitée des stéroïdes est nécessaire. La gestion des stéroïdes ne doit pas dépasser 4 mg de dexaméthasone, ou équivalent, par jour.
2. Manifestations toxiques continues des traitements antérieurs, à l'exception des toxicités de grade 1 qui, de l'avis de l'investigateur, ne doivent pas exclure le patient.
3. Capacité à devenir enceinte (ou déjà enceinte ou allaitante). Cependant, les patientes qui ont un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant l'inscription et acceptent d'utiliser deux formes de contraception très efficaces (contraception hormonale orale, injectée ou implantée et préservatif, ont un dispositif intra-utérin et un préservatif, un diaphragme avec gel spermicide et préservatif) pendant quatre semaines avant d'entrer dans l'essai, pendant l'essai et pendant six mois après sont considérés comme éligibles.
4. Patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer (sauf s'ils acceptent de prendre des mesures pour ne pas engendrer d'enfants en utilisant une forme de contraception hautement efficace [préservatif plus spermicide] pendant l'essai et pendant six mois après). Il faut conseiller aux hommes ayant des partenaires enceintes ou allaitantes d'utiliser une méthode contraceptive de barrière (par exemple, préservatif plus gel spermicide) pour éviter toute exposition au fœtus ou au nouveau-né.
5. Chirurgie thoracique ou abdominale majeure dont le patient n'est pas encore guéri.
6. Présente un risque médical élevé en raison d'une maladie systémique non maligne, y compris une infection active non contrôlée.
7. Connu pour être sérologiquement positif pour l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
8. Patients incapables d'avaler des médicaments oraux ou présentant une absorption gastro-intestinale altérée en raison d'une gastrectomie ou d'une maladie intestinale inflammatoire active.
9. Antécédents de toute maladie intestinale, y compris fistule abdominale, perforation gastro-intestinale et diverticulite.
10. Insuffisance cardiaque congestive concomitante, antécédents de maladie cardiaque de classe III/IV (New York Heart Association [NYHA] - voir l'annexe 5), infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, arythmies instables, angor instable ou maladie pulmonaire obstructive grave.

11. Troubles oculaires concomitants :

    1. Patients ayant des antécédents de glaucome, des antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (OVR), des facteurs prédisposant à l'OVR, y compris une hypertension non contrôlée, un diabète non contrôlé, une hyperlipidémie non contrôlée, une hypercholestérolémie non contrôlée, des syndromes d'hyperviscosité, des antécédents médicaux significatifs de vascularite, des conditions inflammatoires, athérosclérotiques ou thrombophiles et une coagulopathie .
    2. Patient ayant des antécédents de pathologie rétinienne ou des signes de pathologie rétinienne visible considérée comme un facteur de risque d'OVR, une pression intraoculaire > 21 mm Hg mesurée par tonométrie, ou d'autres pathologies oculaires importantes, telles que des anomalies anatomiques qui augmentent le risque d'OVR.
    3. Patients ayant des antécédents d'érosion cornéenne (instabilité de l'épithélium cornéen), de dégénérescence cornéenne, de kératite active ou récurrente et d'autres formes d'affections inflammatoires graves de la surface oculaire
12. Patients exposés aux inhibiteurs du CYP3A4 dans les 7 jours précédant la première dose.
13. Est un participant ou envisage de participer à un autre essai clinique interventionnel, tout en prenant part à cette étude de phase I du VS-6766 et/ou de l'évérolimus. La participation à un essai observationnel serait acceptable.
14. Symptômes de COVID-19 et/ou infection COVID-19 actuelle documentée (le patient peut être réévalué pour déterminer son éligibilité après un rétablissement complet et un test COVID-19 négatif)

15. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, ne ferait pas du patient un bon candidat pour un essai clinique avec le VS-6766, par ex. hypersensibilité au VS-6766.

    EXCLUSIONS SPÉCIFIQUES DE LA PARTIE IID :

16. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : Les vaccins à virus tués utilisés pour les vaccins antigrippaux saisonniers injectables sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

17. Anomalies cliniquement significatives du métabolisme du glucose telles que définies par l'un des éléments suivants :

    • Diagnostic du diabète sucré de type I ou II (indépendamment de la prise en charge).
    • Hémoglobine glycosylée (HbA1C) ≥ 7,0 % au moment du dépistage
    • Glycémie plasmatique à jeun ≥ 8,3 mmol/L au moment du dépistage. Le jeûne est défini comme l'absence d'apport calorique pendant au moins 8 heures.
18. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, ne ferait pas du patient un bon candidat pour un essai clinique avec l'évérolimus. Les exemples incluent : les problèmes héréditaires d'intolérance au galactose, le déficit en lactase de Lapp ou la malabsorption du glucose et du galactose ; hypersensibilité à l'évérolimus, à d'autres dérivés de la rapamycine ou à l'un des excipients ; infections préexistantes.