Prova di fase I di VS-6766 da solo e in combinazione con Everolimus (RAF/MEK)

CRITERIO DI INCLUSIONE:

1. 18 anni o più
2. Consenso informato scritto (firmato e datato) ed essere in grado di collaborare con il trattamento e il follow-up
3. Tumori solidi istologicamente o citologicamente provati o mieloma multiplo refrattari al trattamento convenzionale, o per i quali non esiste alcuna terapia convenzionale o viene rifiutata dal paziente
4. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
5. Performance status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) pari a 0 o 1
6. Malattia misurabile e/o valutabile secondo RECIST 1.1 per pazienti con tumori solidi o secondo IMWG per pazienti affetti da mieloma multiplo.

7. Indici ematologici e biochimici entro i range indicati nel protocollo. Queste misurazioni devono essere eseguite entro due settimane (dal giorno -14 al giorno 1) prima che il paziente entri nello studio.

   ULTERIORI CRITERI DI INCLUSIONE PER LA PARTE II:

8. Presenza documentata di mutazioni della via RAS-RAF-MEK tra cui BRAF, KRAS e NRAS. Nella Parte IIC almeno tre pazienti devono avere un carcinoma polmonare mutante KRAS. Nell'espansione della Parte IID, tutti i 20 pazienti dovrebbero avere un carcinoma polmonare mutante KRAS.
9. Pazienti con mieloma multiplo refrattario al trattamento convenzionale. Indici ematologici come nella sezione 4.1.1 sopra eccetto ANC ≥ 1,0 x 10^9/L, conta piastrinica ≥ 50 x 10^9/L e creatinina sierica ≤ 1,5 x (ULN). I pazienti possono essere considerati idonei sulla base della sola creatinina sierica se la clearance della creatinina/clearance degli isotopi è alterata.
10. Sezioni tumorali d'archivio disponibili per pazienti con tumori solidi o campioni diagnostici di midollo osseo disponibili per pazienti con mieloma multiplo.
11. Solo per pazienti con tumori solidi: presenza di almeno una lesione patologica misurabile secondo RECIST 1.1.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Precedente chemioterapia, radioterapia (diversa da un breve ciclo di radioterapia palliativa per il dolore osseo) o immunoterapia entro 28 giorni dalla prima assunzione del farmaco oggetto dello studio (entro 6 settimane per nitrosourea e mitomicina C), ad eccezione del desametasone per i pazienti con mieloma multiplo . Terapia ormonale entro 14 giorni dalla prima assunzione del farmaco in studio, ad eccezione del cancro alla prostata se indicato. Nei pazienti con metastasi cerebrali, la precedente radioterapia deve essere terminata almeno 28 giorni prima ed è necessaria una gestione limitata degli steroidi. La gestione degli steroidi non deve superare i 4 mg di desametasone, o equivalente, al giorno.
2. Manifestazioni tossiche in corso di trattamenti precedenti ad eccezione delle tossicità di grado 1 che, a parere dello sperimentatore, non dovrebbero escludere il paziente.
3. Capacità di rimanere incinta (o già incinta o in allattamento). Tuttavia, quelle pazienti di sesso femminile che hanno un test di gravidanza su siero o urina negativo prima dell'arruolamento e accettano di utilizzare due forme di contraccezione altamente efficaci (contraccezione ormonale orale, iniettata o impiantata e preservativo, hanno un dispositivo intrauterino e preservativo, diaframma con gel spermicida e preservativo) per quattro settimane prima di entrare nel processo, durante il processo e per sei mesi dopo sono considerati ammissibili.
4. Pazienti di sesso maschile con partner in età fertile (a meno che non accettino di adottare misure per non procreare utilizzando una forma di contraccezione altamente efficace [preservativo più spermicida] durante lo studio e per i sei mesi successivi). Gli uomini con partner in gravidanza o in allattamento devono essere avvisati di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (ad esempio, preservativo più gel spermicida) per prevenire l'esposizione al feto o al neonato.
5. Chirurgia toracica o addominale maggiore da cui il paziente non si è ancora ripreso.
6. Ad alto rischio medico a causa di una malattia sistemica non maligna inclusa un'infezione attiva non controllata.
7. Noto per essere sierologicamente positivo per l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
8. Pazienti con incapacità di deglutire farmaci per via orale o assorbimento gastrointestinale compromesso a causa di gastrectomia o malattia infiammatoria intestinale attiva.
9. Anamnesi di qualsiasi malattia intestinale tra cui fistola addominale, perforazione gastrointestinale e diverticolite.
10. Insufficienza cardiaca congestizia concomitante, storia precedente di malattia cardiaca di classe III/IV (New York Heart Association [NYHA] - fare riferimento all'Appendice 5), infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, aritmie instabili, angina instabile o grave malattia polmonare ostruttiva.

11. Patologie oculari concomitanti:

    1. Pazienti con anamnesi di glaucoma, anamnesi di occlusione venosa retinica (RVO), fattori predisponenti per RVO, tra cui ipertensione non controllata, diabete non controllato, iperlipidemia non controllata, ipercolesterolemia non controllata, sindromi da iperviscosità, storia clinicamente significativa di vasculite, condizioni infiammatorie, aterosclerotiche o trombofile e coagulopatia .
    2. Pazienti con anamnesi di patologia retinica o evidenza di patologia retinica visibile considerata un fattore di rischio per RVO, pressione intraoculare > 21 mm Hg misurata mediante tonometria o altra patologia oculare significativa, come anomalie anatomiche che aumentano il rischio di RVO.
    3. Pazienti con una storia di erosione corneale (instabilità dell'epitelio corneale), degenerazione corneale, cheratite attiva o ricorrente e altre forme di gravi condizioni infiammatorie della superficie oculare
12. Pazienti esposti a inibitori del CYP3A4 nei 7 giorni precedenti la prima dose.
13. È un partecipante o prevede di partecipare a un altro studio clinico interventistico, mentre prende parte a questo studio di fase I su VS-6766 e/o everolimus. La partecipazione a uno studio osservazionale sarebbe accettabile.
14. Sintomi di COVID-19 e/o infezione da COVID-19 in corso documentata (il paziente può essere rivalutato per l'idoneità dopo un completo recupero e un test COVID-19 negativo)

15. Qualsiasi altra condizione che, a parere dello sperimentatore, non renderebbe il paziente un buon candidato per una sperimentazione clinica con VS-6766, ad es. ipersensibilità a VS-6766.

    ESCLUSIONI SPECIFICHE PARTE IID:

16. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: sono consentiti i vaccini a virus ucciso utilizzati per i vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione; tuttavia vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

17. Anomalie clinicamente significative del metabolismo del glucosio come definite da uno qualsiasi dei seguenti:

    • Diagnosi di diabete mellito di tipo I o II (indipendentemente dalla gestione).
    • Emoglobina glicosilata (HbA1C) ≥7,0% allo screening
    • Glucosio plasmatico a digiuno ≥ 8,3mmol/L allo screening. Il digiuno è definito come nessun apporto calorico per almeno 8 ore.
18. Qualsiasi altra condizione che, a parere dello sperimentatore, non renderebbe il paziente un buon candidato per una sperimentazione clinica con Everolimus. Esempi dei quali includono: problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio; ipersensibilità a Everolimus, ad altri derivati ​​della rapamicina o ad uno qualsiasi degli eccipienti; infezioni preesistenti.