Teste de fase I de VS-6766 sozinho e em combinação com everolimus (RAF/MEK)

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

1. 18 anos ou mais
2. Consentimento informado por escrito (assinado e datado) e ser capaz de cooperar com o tratamento e acompanhamento
3. Tumores sólidos comprovados histologicamente ou citologicamente ou Mieloma Múltiplo refratários ao tratamento convencional, ou para os quais não existe terapia convencional ou é recusado pelo paciente
4. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
5. Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 0 ou 1
6. Doença mensurável e/ou avaliável de acordo com RECIST 1.1 para pacientes com tumores sólidos ou de acordo com IMWG para pacientes com mieloma múltiplo.

7. Índices hematológicos e bioquímicos dentro das faixas indicadas no protocolo. Essas medições devem ser realizadas dentro de duas semanas (Dia -14 ao Dia 1) antes de o paciente entrar no estudo.

   CRITÉRIOS DE INCLUSÃO ADICIONAL PARA A Parte II:

8. Presença documentada de mutações da via RAS-RAF-MEK, incluindo BRAF, KRAS e NRAS. Na Parte IIC, pelo menos três pacientes devem ter câncer de pulmão mutante KRAS. Na expansão da Parte IID, todos os 20 pacientes devem ter câncer de pulmão mutante KRAS.
9. Pacientes com mieloma múltiplo refratários ao tratamento convencional. Índices hematológicos como na seção 4.1.1 acima, exceto CAN ≥ 1,0 x 10^9/L, contagem de plaquetas ≥ 50 x 10^9/L e creatinina sérica ≤ 1,5 x (LSN). Os pacientes podem ser considerados elegíveis com base apenas na creatinina sérica se a depuração da creatinina/depuração do isótopo estiver alterada.
10. Seções de tumor de arquivo disponíveis para pacientes com tumores sólidos ou amostras de medula óssea para diagnóstico disponíveis para pacientes com mieloma múltiplo.
11. Apenas para pacientes com tumores sólidos: presença de pelo menos uma lesão de doença mensurável de acordo com RECIST 1.1.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Quimioterapia prévia, radioterapia (exceto um ciclo curto de radioterapia paliativa para dor óssea) ou imunoterapia dentro de 28 dias após o primeiro recebimento do medicamento do estudo (dentro de 6 semanas para nitrosouréias e mitomicina C), com exceção de Dexametasona para pacientes com mieloma múltiplo . Terapia hormonal dentro de 14 dias após o primeiro recebimento do medicamento do estudo, com exceção do câncer de próstata, se indicado. Em pacientes com metástases cerebrais, a radioterapia anterior deve ter terminado pelo menos 28 dias antes e o gerenciamento limitado de esteroides é necessário. O tratamento com esteróides não deve exceder 4 mg de dexametasona, ou equivalente, por dia.
2. Manifestações tóxicas contínuas de tratamentos anteriores, exceto toxicidades de Grau 1 que, na opinião do investigador, não devem excluir o paciente.
3. Capacidade de engravidar (ou já grávida ou lactante). No entanto, aquelas pacientes do sexo feminino que têm um teste de gravidez de soro ou urina negativo antes da inscrição e concordam em usar duas formas altamente eficazes de contracepção (contracepção hormonal oral, injetável ou implantada e preservativo, dispositivo intra-uterino e preservativo, diafragma com gel espermicida e preservativo) por quatro semanas antes de entrar no ensaio, durante o ensaio e por seis meses depois são considerados elegíveis.
4. Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar (a menos que concordem em tomar medidas para não gerar filhos usando uma forma de contracepção altamente eficaz [preservativo mais espermicida] durante o estudo e nos seis meses seguintes). Homens com parceiras grávidas ou lactantes devem ser aconselhados a usar método contraceptivo de barreira (por exemplo, preservativo mais gel espermicida) para evitar a exposição do feto ou recém-nascido.
5. Grande cirurgia torácica ou abdominal da qual o paciente ainda não se recuperou.
6. Com alto risco médico devido a doença sistêmica não maligna, incluindo infecção ativa descontrolada.
7. Conhecido por ser sorologicamente positivo para hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).
8. Pacientes com incapacidade de engolir medicamentos orais ou absorção gastrointestinal prejudicada devido a gastrectomia ou doença inflamatória intestinal ativa.
9. História de qualquer doença intestinal, incluindo fístula abdominal, perfuração gastrointestinal e diverticulite.
10. Insuficiência cardíaca congestiva concomitante, histórico prévio de doença cardíaca classe III/IV (New York Heart Association [NYHA] - consulte o Apêndice 5), infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmias instáveis, angina instável ou doença pulmonar obstrutiva grave.

11. Distúrbios oculares concomitantes:

    1. Pacientes com história de glaucoma, história de oclusão da veia retiniana (RVO), fatores predisponentes para OVR, incluindo hipertensão não controlada, diabetes não controlada, hiperlipidemia não controlada, hipercolesterolemia não controlada, síndromes de hiperviscosidade, história clinicamente significativa de vasculite, condições inflamatórias, ateroscleróticas ou trombofílicas e coagulopatia .
    2. Paciente com histórico de patologia retiniana ou evidência de patologia retiniana visível considerada fator de risco para RVO, pressão intraocular > 21 mm Hg medida por tonometria ou outra patologia ocular significativa, como anormalidades anatômicas que aumentam o risco de RVO.
    3. Pacientes com história de erosão da córnea (instabilidade do epitélio da córnea), degeneração da córnea, ceratite ativa ou recorrente e outras formas de condições inflamatórias graves da superfície ocular
12. Doentes expostos a inibidores do CYP3A4 nos 7 dias anteriores à primeira dose.
13. É um participante ou planeja participar de outro ensaio clínico intervencionista, enquanto participa deste estudo de Fase I de VS-6766 e/ou everolimo. A participação em um estudo observacional seria aceitável.
14. Sintomas de COVID-19 e/ou infecção atual documentada por COVID-19 (o paciente pode ser reavaliado quanto à elegibilidade após uma recuperação completa e teste negativo para COVID-19)

15. Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, não torne o paciente um bom candidato para um ensaio clínico com VS-6766, por ex. hipersensibilidade ao VS-6766.

    EXCLUSÕES ESPECÍFICAS DA PARTE IID:

16. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas de vírus mortos usadas para vacinas contra influenza sazonal para injeção são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe (p. FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

17. Anormalidades clinicamente significativas do metabolismo da glicose, definidas por qualquer um dos seguintes:

    • Diagnóstico de diabetes mellitus tipo I ou II (independentemente do tratamento).
    • Hemoglobina glicosilada (HbA1C) ≥7,0% na triagem
    • Glicose plasmática em jejum ≥ 8,3mmol/L na triagem. O jejum é definido como nenhuma ingestão calórica por pelo menos 8 horas.
18. Qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, não torne o paciente um bom candidato para um ensaio clínico com Everolimus. Exemplos dos quais incluem: problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose; hipersensibilidade ao Everolimus, a outros derivados da rapamicina ou a qualquer um dos excipientes; infecções pré-existentes.