Faza I badania VS-6766 samodzielnie iw połączeniu z ewerolimusem (RAF/MEK)

KRYTERIA PRZYJĘCIA:

1. 18 lat lub więcej
2. Pisemna (podpisana i opatrzona datą) świadoma zgoda i zdolność do współpracy przy leczeniu i obserwacji
3. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie guzy lite lub szpiczak mnogi oporny na leczenie konwencjonalne lub w przypadku których nie istnieje konwencjonalna terapia lub pacjent odrzuca leczenie
4. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni
5. Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0 lub 1
6. Mierzalna i/lub możliwa do oceny choroba według RECIST 1.1 dla pacjentów z guzami litymi lub według IMWG dla pacjentów ze szpiczakiem mnogim.

7. Wskaźniki hematologiczne i biochemiczne w zakresach podanych w protokole. Pomiary te należy wykonać w ciągu dwóch tygodni (od dnia -14 do dnia 1) przed włączeniem pacjenta do badania.

   DODATKOWE KRYTERIA WŁĄCZENIA DLA CZĘŚCI II:

8. Udokumentowana obecność mutacji szlaku RAS-RAF-MEK, w tym BRAF, KRAS i NRAS. W części IIC co najmniej trzech pacjentów powinno mieć raka płuca z mutacją KRAS. W rozszerzeniu części IID wszyscy 20 pacjentów powinno mieć raka płuca z mutacją KRAS.
9. Pacjenci ze szpiczakiem mnogim opornym na konwencjonalne leczenie. Wskaźniki hematologiczne jak w punkcie 4.1.1 powyżej, z wyjątkiem ANC ≥ 1,0 x 10^9/l, liczby płytek krwi ≥ 50 x 10^9/l i stężenia kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x (GGN). Pacjentów można uznać za kwalifikujących się na podstawie samej kreatyniny w surowicy, jeśli klirens kreatyniny/klirens izotopowy jest zaburzony.
10. Dostępne są archiwalne skrawki guza dla pacjentów z guzami litymi lub diagnostyczne próbki szpiku kostnego dla pacjentów ze szpiczakiem mnogim.
11. Tylko dla pacjentów z guzami litymi: obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany chorobowej zgodnie z RECIST 1.1.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

1. Wcześniejsza chemioterapia, radioterapia (inna niż krótki cykl paliatywnej radioterapii bólu kości) lub immunoterapia w ciągu 28 dni od pierwszego podania badanego leku (w ciągu 6 tygodni w przypadku nitrozomocznika i mitomycyny C), z wyjątkiem deksametazonu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim . Terapia hormonalna w ciągu 14 dni od pierwszego otrzymania badanego leku, z wyjątkiem raka prostaty, jeśli jest to wskazane. U pacjentów z przerzutami do mózgu poprzednia radioterapia powinna zakończyć się co najmniej 28 dni wcześniej i wymagane jest ograniczone leczenie sterydami. Zarządzanie sterydami nie powinno przekraczać 4 mg deksametazonu lub jego odpowiednika na dzień.
2. Trwające toksyczne objawy wcześniejszego leczenia z wyjątkiem toksyczności stopnia 1, które w opinii badacza nie powinny wykluczać pacjenta.
3. Zdolność do zajścia w ciążę (lub już w ciąży lub w okresie laktacji). Jednak te pacjentki, które przed włączeniem do badania mają ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu i zgadzają się na stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji (antykoncepcja doustna, wstrzykiwana lub wszczepiona hormonalna antykoncepcja i prezerwatywa, mają wkładkę wewnątrzmaciczną i prezerwatywę, diafragmę z żelem plemnikobójczym i prezerwatywy) przez cztery tygodnie przed przystąpieniem do badania, w trakcie badania i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu są uznawane za kwalifikujące się.
4. Pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym (chyba, że ​​zgodzą się na podjęcie środków zapobiegających spłodzeniu dzieci poprzez stosowanie jednej formy wysoce skutecznej antykoncepcji [prezerwatywy i środka plemnikobójczego] podczas badania i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu). Mężczyznom, których partnerki są w ciąży lub karmią piersią, należy zalecić stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji (na przykład prezerwatywy i żelu plemnikobójczego), aby zapobiec narażeniu płodu lub noworodka.
5. Poważna operacja klatki piersiowej lub jamy brzusznej, po której pacjent jeszcze nie wyzdrowiał.
6. Wysokie ryzyko medyczne z powodu niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej, w tym aktywnej niekontrolowanej infekcji.
7. Wiadomo, że jest serologicznie dodatni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
8. Pacjenci z niezdolnością do połykania doustnych leków lub upośledzonym wchłanianiem z przewodu pokarmowego z powodu resekcji żołądka lub czynnej choroby zapalnej jelit.
9. Historia jakiejkolwiek choroby jelit, w tym przetoki brzusznej, perforacji żołądkowo-jelitowej i zapalenia uchyłków.
10. Współistniejąca zastoinowa niewydolność serca, wcześniejsza choroba serca klasy III/IV (New York Heart Association [NYHA] – patrz Załącznik 5), zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilne zaburzenia rytmu serca, niestabilna dusznica bolesna lub ciężka obturacyjna choroba płuc.

11. Współistniejące zaburzenia oka:

    1. Pacjenci z jaskrą w wywiadzie, zakrzepem żyły siatkówki (RVO) w wywiadzie, czynnikami predysponującymi do RVO, w tym niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, niekontrolowaną cukrzycą, niekontrolowaną hiperlipidemią, niekontrolowaną hipercholesterolemią, zespołami nadmiernej lepkości, medycznie istotnym zapaleniem naczyń w wywiadzie, stanami zapalnymi, miażdżycowymi lub zakrzepowymi oraz koagulopatią .
    2. Pacjent z historią patologii siatkówki lub objawami widocznej patologii siatkówki, które są uważane za czynnik ryzyka RVO, ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mm Hg mierzone za pomocą tonometrii lub inne istotne patologie oka, takie jak nieprawidłowości anatomiczne, które zwiększają ryzyko RVO.
    3. Pacjenci z erozją rogówki w wywiadzie (niestabilność nabłonka rogówki), zwyrodnieniem rogówki, aktywnym lub nawracającym zapaleniem rogówki i innymi postaciami ciężkich stanów zapalnych powierzchni oka
12. Pacjenci narażeni na inhibitory CYP3A4 w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki.
13. Jest uczestnikiem lub planuje wziąć udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym, biorąc jednocześnie udział w tym badaniu I fazy dotyczącym VS-6766 i/lub ewerolimusu. Dopuszczalny byłby udział w badaniu obserwacyjnym.
14. Objawy COVID-19 i/lub udokumentowane obecne zakażenie COVID-19 (pacjent może zostać ponownie oceniony pod kątem kwalifikowalności po całkowitym wyzdrowieniu i ujemnym wyniku testu na obecność COVID-19)

15. Każdy inny stan, który w opinii Badacza nie czyni pacjenta dobrym kandydatem do badania klinicznego z VS-6766, np.: nadwrażliwość na VS-6766.

    CZĘŚĆ IID SZCZEGÓLNE WYŁĄCZENIA:

16. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: szczepionki zawierające zabite wirusy stosowane w szczepionkach przeciwko grypie sezonowej do wstrzykiwań są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

17. Klinicznie istotne nieprawidłowości metabolizmu glukozy, określone przez którekolwiek z poniższych:

    • Rozpoznanie cukrzycy typu I lub II (niezależnie od postępowania).
    • Hemoglobina glikozylowana (HbA1C) ≥7,0% podczas badania przesiewowego
    • Stężenie glukozy w osoczu na czczo ≥ 8,3 mmol/l podczas badania przesiewowego. Post definiuje się jako brak spożycia kalorii przez co najmniej 8 godzin.
18. Każdy inny stan, który w ocenie Badacza nie czyni pacjenta dobrym kandydatem do badania klinicznego z ewerolimusem. Ich przykłady obejmują: dziedziczne problemy związane z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy; nadwrażliwość na ewerolimus, inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; istniejące wcześniej infekcje.