Испытание фазы I VS-6766 отдельно и в комбинации с эверолимусом (RAF/MEK)

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

1. 18 лет и старше
2. Письменное (подписанное и датированное) информированное согласие и способность сотрудничать с лечением и последующим наблюдением
3. Гистологически или цитологически подтвержденные солидные опухоли или множественная миелома, рефрактерные к традиционному лечению, или для которых не существует традиционной терапии или пациент отказывается от нее
4. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель
5. Статус производительности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1
6. Поддающееся измерению и/или оценке заболевание в соответствии с RECIST 1.1 для пациентов с солидными опухолями или в соответствии с IMWG для пациентов с множественной миеломой.

7. Гематологические и биохимические показатели в пределах, указанных в протоколе. Эти измерения должны быть выполнены в течение двух недель (от -14 дня до дня 1) до включения пациента в исследование.

   ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ ЧАСТИ II:

8. Задокументировано наличие мутаций пути RAS-RAF-MEK, включая BRAF, KRAS и NRAS. В Части IIC по крайней мере у трех пациентов должен быть рак легкого с мутацией KRAS. В расширении части IID у всех 20 пациентов должен быть рак легкого с мутацией KRAS.
9. Пациенты с множественной миеломой, рефрактерной к традиционному лечению. Гематологические показатели, как в разделе 4.1.1. выше, за исключением ANC ≥ 1,0 x 10 ^ 9 / л, количества тромбоцитов ≥ 50 x 10 ^ 9 / л и креатинина сыворотки ≤ 1,5 x (ВГН). Пациенты могут считаться подходящими на основании одного только уровня креатинина в сыворотке, если клиренс креатинина/изотопный клиренс нарушен.
10. Архивные срезы опухолей доступны для пациентов с солидными опухолями или диагностические образцы костного мозга для пациентов с множественной миеломой.
11. Только для пациентов с солидными опухолями: наличие хотя бы одного поддающегося измерению патологического очага в соответствии с RECIST 1.1.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

1. Предшествующая химиотерапия, лучевая терапия (кроме короткого цикла паллиативной лучевой терапии при болях в костях) или иммунотерапия в течение 28 дней после первого приема исследуемого препарата (в течение 6 недель для нитромочевины и митомицина С), за исключением дексаметазона для пациентов с множественной миеломой. . Гормональная терапия в течение 14 дней после первого приема исследуемого препарата, за исключением рака предстательной железы, если это указано. У пациентов с метастазами в головной мозг предыдущая лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 28 дней до этого, и требуется ограниченное лечение стероидами. Лечение стероидами не должно превышать 4 мг дексаметазона или его эквивалента в день.
2. Продолжающиеся токсические проявления предыдущего лечения, кроме токсичности 1 степени, которые, по мнению исследователя, не должны исключать пациента.
3. Возможность забеременеть (или уже беременна, или кормит грудью). Тем не менее, те пациентки, которые имеют отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче перед включением в исследование и соглашаются использовать две высокоэффективные формы контрацепции (оральные, инъекционные или имплантированные гормональные контрацептивы и презерватив, внутриматочную спираль и презерватив, диафрагму со спермицидным гелем и презерватив) в течение четырех недель до начала исследования, во время исследования и в течение шести месяцев после него считаются подходящими.
4. Пациенты мужского пола с партнершами детородного возраста (если только они не согласятся принять меры, чтобы не стать отцами детей, используя одну из форм высокоэффективной контрацепции [презерватив плюс спермицид] во время испытания и в течение шести месяцев после него). Мужчинам, имеющим беременных или кормящих партнеров, следует рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив со спермицидным гелем) для предотвращения контакта с плодом или новорожденным.
5. Крупная торакальная или абдоминальная операция, после которой пациент еще не оправился.
6. С высоким медицинским риском из-за незлокачественного системного заболевания, включая активную неконтролируемую инфекцию.
7. Известно, что они серологически положительны в отношении гепатита В, гепатита С или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
8. Пациенты с неспособностью глотать пероральные препараты или с нарушением всасывания в желудочно-кишечном тракте из-за гастрэктомии или активного воспалительного заболевания кишечника.
9. Любое заболевание кишечника в анамнезе, включая абдоминальный свищ, перфорацию желудочно-кишечного тракта и дивертикулит.
10. Сопутствующая застойная сердечная недостаточность, наличие в анамнезе заболевания сердца III/IV класса (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов [NYHA] - см. Приложение 5), инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, нестабильная аритмия, нестабильная стенокардия или тяжелая обструктивная болезнь легких.

11. Сопутствующие глазные заболевания:

    1. Пациенты с глаукомой в анамнезе, окклюзией вен сетчатки (ОКВ) в анамнезе, предрасполагающими факторами к ОВС, включая неконтролируемую гипертензию, неконтролируемый диабет, неконтролируемую гиперлипидемию, неконтролируемую гиперхолестеринемию, синдромы гипервязкости, клинически значимые васкулиты в анамнезе, воспалительные, атеросклеротические или тромбофильные состояния и коагулопатию. .
    2. Пациент с анамнезом патологии сетчатки или признаками видимой патологии сетчатки, которая считается фактором риска ОВС, внутриглазное давление > 21 мм рт.
    3. Пациенты с эрозией роговицы (нестабильность эпителия роговицы), дегенерацией роговицы, активным или рецидивирующим кератитом и другими формами серьезных воспалительных состояний поверхности глаза в анамнезе.
12. Пациенты, подвергшиеся воздействию ингибиторов CYP3A4 в течение 7 дней до первой дозы.
13. Является участником или планирует участвовать в другом интервенционном клиническом исследовании, одновременно принимая участие в этом исследовании фазы I VS-6766 и/или эверолимуса. Участие в обсервационном испытании было бы приемлемым.
14. Симптомы COVID-19 и/или документально подтвержденная текущая инфекция COVID-19 (пациент может пройти повторную оценку соответствия требованиям после полного выздоровления и отрицательного результата теста на COVID-19)

15. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, не делает пациента подходящим кандидатом для клинического испытания с VS-6766, например. повышенная чувствительность к VS-6766.

    ЧАСТЬ IID ОСОБЫЕ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

16. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Разрешены вакцины с убитыми вирусами, используемые для вакцин против сезонного гриппа для инъекций; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены к применению.

17. Клинически значимые нарушения метаболизма глюкозы, определяемые любым из следующих признаков:

    • Диагноз сахарного диабета I или II типа (независимо от лечения).
    • Гликозилированный гемоглобин (HbA1C) ≥7,0% при скрининге
    • Глюкоза плазмы натощак ≥ 8,3 ммоль/л при скрининге. Голодание определяется как отсутствие потребления калорий в течение как минимум 8 часов.
18. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, не делает пациента подходящим кандидатом для клинического испытания эверолимуса. Примеры которых включают: наследственные проблемы непереносимости галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение всасывания глюкозы-галактозы; повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных веществ; ранее существовавшие инфекции.