Fase I forsøg med VS-6766 alene og i kombination med Everolimus (RAF/MEK)

INKLUSIONSKRITERIER:

1. 18 år eller derover
2. Skriftligt (underskrevet og dateret) informeret samtykke og være i stand til at samarbejde om behandling og opfølgning
3. Histologisk eller cytologisk dokumenterede solide tumorer eller myelomatose, som er modstandsdygtige over for konventionel behandling, eller for hvilke der ikke eksisterer nogen konventionel behandling eller afvises af patienten
4. Forventet levetid på mindst 12 uger
5. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus på 0 eller 1
6. Målbar og/eller evaluerbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 for patienter med solide tumorer eller i henhold til IMWG for myelomatose patienter.

7. Hæmatologiske og biokemiske indeks inden for intervallerne vist i protokollen. Disse målinger skal udføres inden for to uger (dag -14 til dag 1), før patienten indgår i forsøget.

   YDERLIGERE INKLUSIONSKRITERIER FOR Del II:

8. Dokumenteret tilstedeværelse af RAS-RAF-MEK pathway mutationer inklusive BRAF, KRAS og NRAS. I del IIC skal mindst tre patienter have KRAS mutant lungekræft. I del IID-udvidelsen skulle alle 20 patienter have KRAS mutant lungekræft.
9. Patienter med myelomatose, der er refraktære over for konventionel behandling. Hæmatologiske indekser som i afsnit 4.1.1 ovenfor undtagen ANC ≥ 1,0 x 10^9/L, trombocyttal ≥ 50 x 10^9/L og serumkreatinin ≤ 1,5 x (ULN). Patienter kan anses for at være kvalificerede baseret på serumkreatinin alene, hvis kreatininclearance/isotopclearance er forstyrret.
10. Arkivtumorsektioner tilgængelige for patienter med solide tumorer, eller diagnostiske knoglemarvsprøver tilgængelige for patienter med myelomatose.
11. Kun for patienter med solide tumorer: tilstedeværelse af mindst én målbar sygdomslæsion i henhold til RECIST 1.1.

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Forudgående kemoterapi, strålebehandling (bortset fra en kort cyklus af palliativ strålebehandling mod knoglesmerter) eller immunterapi inden for 28 dage efter første modtagelse af undersøgelseslægemidlet (inden for 6 uger for nitrosoureas og mitomycin C), med undtagelse af Dexamethason til patienter med myelomatose . Hormonbehandling inden for 14 dage efter første modtagelse af undersøgelseslægemidlet, med undtagelse af prostatacancer, hvis indiceret. Hos patienter med hjernemetastaser bør tidligere strålebehandling være afsluttet mindst 28 dage før, og begrænset steroidbehandling er påkrævet. Steroidbehandling bør ikke overstige 4 mg dexamethason eller tilsvarende pr. dag.
2. Igangværende toksiske manifestationer af tidligere behandlinger undtagen grad 1 toksicitet, som efter investigators mening ikke bør udelukke patienten.
3. Evne til at blive gravid (eller allerede gravid eller ammende). Men de kvindelige patienter, som har en negativ serum- eller uringraviditetstest før tilmelding og accepterer at bruge to yderst effektive former for prævention (oral, injiceret eller implanteret hormonprævention og kondom, har en intrauterin enhed og kondom, membran med sæddræbende gel og kondom) i fire uger, før de går ind i forsøget, under forsøget og i seks måneder efter, anses for at være berettiget.
4. Mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder (medmindre de accepterer at træffe foranstaltninger for ikke at blive far til børn ved at bruge én form for yderst effektiv prævention [kondom plus sæddræbende middel] under forsøget og i seks måneder efter). Mænd med gravide eller ammende partnere bør rådes til at bruge barrieremetodeprævention (f.eks. kondom plus sæddræbende gel) for at forhindre eksponering for fosteret eller det nyfødte barn.
5. Større thorax- eller abdominalkirurgi, som patienten endnu ikke er kommet sig fra.
6. Med høj medicinsk risiko på grund af ikke-malign systemisk sygdom, herunder aktiv ukontrolleret infektion.
7. Kendt for at være serologisk positiv for hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV).
8. Patienter med manglende evne til at sluge oral medicin eller nedsat gastrointestinal absorption på grund af gastrektomi eller aktiv inflammatorisk tarmsygdom.
9. Anamnese med enhver tarmsygdom, herunder abdominal fistel, mave-tarmperforation og divertikulitis.
10. Samtidig kongestiv hjertesvigt, tidligere klasse III/IV hjertesygdom (New York Heart Association [NYHA] - se bilag 5), myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, ustabile arytmier, ustabil angina eller svær obstruktiv lungesygdom.

11. Samtidige øjenlidelser:

    1. Patienter med grøn stær i anamnesen, anamnese med retinal veneokklusion (RVO), prædisponerende faktorer for RVO, herunder ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes, ukontrolleret hyperlipidæmi, ukontrolleret hyperkolesterolæmi, hyperviskositetssyndromer, medicinsk signifikant historie med vaskulitis, inflammatoriske, aterosklerotiske tilstande og koamboguloptiske tilstande .
    2. Patient med anamnese med retinal patologi eller tegn på synlig retinal patologi, der anses for at være en risikofaktor for RVO, intraokulært tryk > 21 mm Hg målt ved tonometri eller anden signifikant okulær patologi, såsom anatomiske abnormiteter, der øger risikoen for RVO.
    3. Patienter med en historie med hornhindeerosion (ustabilitet af hornhindeepitel), hornhindedegeneration, aktiv eller tilbagevendende keratitis og andre former for alvorlige okulære overfladebetændelsestilstande
12. Patienter eksponeret for CYP3A4-hæmmere inden for 7 dage før den første dosis.
13. Er en deltager eller planlægger at deltage i et andet interventionelt klinisk forsøg, mens du deltager i dette fase I-studie af VS-6766 og/eller everolimus. Deltagelse i et observationsforsøg vil være acceptabelt.
14. Symptomer på COVID-19 og/eller dokumenteret aktuelle COVID-19-infektion (patienten kan revurderes for berettigelse efter en fuld bedring og negativ COVID-19-test)

15. Enhver anden tilstand, som efter Investigators opfattelse ikke ville gøre patienten til en god kandidat til et klinisk forsøg med VS-6766, f.eks. overfølsomhed over for VS-6766.

    DEL IID SPECIFIKKE UDELUKKELSER:

16. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: De dræbte virusvacciner, der anvendes til sæsoninfluenzavacciner til injektion, er tilladt; dog intranasale influenzavacciner (f. FluMist®) er levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

17. Klinisk signifikante abnormiteter af glukosemetabolisme som defineret ved et af følgende:

    • Diagnose af diabetes mellitus type I eller II (uanset behandling).
    • Glykosyleret hæmoglobin (HbA1C) ≥7,0 % ved screening
    • Fastende plasmaglukose ≥ 8,3 mmol/L ved screening. Faste er defineret som intet kalorieindtag i mindst 8 timer.
18. Enhver anden tilstand, som efter investigators mening ikke ville gøre patienten til en god kandidat til et klinisk forsøg med Everolimus. Eksempler herpå omfatter: arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp lactase-mangel eller glucose-galactose malabsorption; overfølsomhed over for Everolimus, over for andre rapamycinderivater eller over for et eller flere af hjælpestofferne; allerede eksisterende infektioner.