VS-6766 单独和与依维莫司联合的 I 期试验 (RAF/MEK)
VS-6766 (RO5126766)（一种双重 RAF/MEK 抑制剂）的 I 期试验探索实体瘤或多发性骨髓瘤患者的间歇性口服给药方案，并扩展探索间歇性给药与依维莫司联合用药
在研究的第一部分，VS-6766 将在 4 周的治疗周期中每周两次或每周三次，以研究该药物的安全和耐受剂量。
一旦确定了最佳给药方案，将招募以下患有 BRAF、KRAS 和/或 NRAS 突变的患者：26 名实体瘤患者（第 IIA 和 IIC 部分）和 10 名多发性骨髓瘤患者（第 IIB 部分）。
多达 44 名患有含有 BRAF、KRAS 和/或 NRAS 突变的实体瘤患者将联合服用 VS-6766 和依维莫司（第 IID 部分）。 其中，20 名患者将包括第 IID 部分的剂量扩展，并且都将患有 KRAS 突变肺癌。
研究概览
详细说明
这是一项双中心的 I 期试验，评估了 VS-6766 单独使用和与依维莫司联合使用的两种间歇给药方案。
第一部分（已完成）：患者将在 4 周的治疗周期中每周两次或每周三次服用 VS-6766（4 毫克），以研究该药物的安全和耐受剂量。 每个给药方案最多将招募 6 名患者，一旦他们完成 1 个治疗周期，安全审查委员会 (SRC) 将审查他们的安全数据、PK 和 PD 数据，并确定最佳方案以进入第二部分。
根据之前的 I 期试验，4 mg 的剂量预计不会出现剂量限制性毒性 (DLT)，但如果在 (a) 每周 2 次的组中发生 ≥ 2 次 DLT，则不会招募更多患者进入该组并且时间表将不会推进到第二部分，或者 (b) 每周 3 次组，将在相同的给药时间表上将单次剂量减少至 3.2mg，并且 6 名患者以减少的剂量入组。 如果每周 3 次给予 4 mg 被认为是不可耐受的，那么 SRC 可能会决定在没有剂量限制毒性的情况下将患者纳入 3.2 mg 剂量水平。
- 如果每周 2 次（周一和周四/周二和周五）和每周 3 次（周一、周三和周五）的时间表都可以耐受 4 毫克，即每个时间表的 6 名患者中有 < 2 名 DLT，那么每周 3 次将选择时间表。
- 如果 3 x 每周一次的方案需要将剂量减少至 3.2 mg，而 2 x 每周一次的方案在 4 mg 下可以耐受，则将相对于 AUC 评估 PD 数据以帮助选择。
- 如果两个计划中的 6 名患者中出现 ≥ 2 次 DLT（尽管每周 3 次的手臂剂量减少），则不会启动第 II 部分，并且研究将终止。
从第 I 部分中选择最佳时间表将由安全审查委员会做出，并且将是提供最高、可耐受、累积每周剂量的时间表。
第 II 部分：一旦在第 I 部分中确定了最佳给药方案，将招募以下患者组：
IIA 部分（已完成）- 20 名记录在案的 RAS-RAF-MEK 通路突变实体瘤（包括 KRAS、NRAS 或 BRAF）患者。
第 IIB 部分 - 10 名患有 KRAS、NRAS 或 BRAF 多发性骨髓瘤的患者。 注意：为了适应多发性骨髓瘤患者使用类固醇，第 I 部分中确定的最佳给药方案将给药 3 周，然后中断一周。
第 IIC 部分（已完成）——另外 6 名患有 RAS-RAF-MEK 通路突变实体瘤（包括但不限于 KRAS、NRAS 或 BRAF）的患者将按照第 I 部分确定的 MTD 入组，但是，在出现 2 级药物时-相关的皮疹、CPK 升高或腹泻，给药强度将减少至 3 周，然后中断一周。 在 IIC 部分的六名患者中，至少有三名患者应该患有 KRAS 突变肺癌。
第 IID 部分——最多 44 名患有 RAS-RAF-MEK 通路突变体实体瘤（包括 KRAS、NRAS 和/或 BRAF）的患者将联合使用 VS-6766 和依维莫司 3 周，然后中断一周。 第 IID 部分将分为两部分，剂量确认和剂量扩展：
- 第 IID 部分剂量确认（已完成）——最多 24 名患者将按照附表 A（每周一次给药）或附表 B（每周两次给药）进行治疗。 每剂包含 4mg VS-6766 + 5mg 依维莫司的组合。 如果方案 A 是可以耐受的，患者将按方案 B 给药。如果这些方案中的任何一个都不能耐受，则 VS-6766 的剂量可以减少到 3.2mg。
- 第 IID 部分剂量扩展 - 20 名患者将按照第 IID 部分剂量确认中确定的最佳给药方案进行治疗。 所有患者都将患有 KRAS 突变型肺癌。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Alison Turner, PhD
- 电话号码：02087224303
- 邮箱：alison.turner@icr.ac.uk
研究联系人备份
- 姓名：Taleen Shakouri, PhD
- 电话号码：02034376629
- 邮箱：DDU3808@icr.ac.uk
学习地点
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London、英国
- 招聘中
- Guy's and St Thomas' Hospital
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接触：
- James Spicer
- 电话号码：56079 020 7188 7188
- 邮箱：adam.ovid@gstt.nhs.uk
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首席研究员：
- James Spicer
-
London、英国
- 招聘中
- Gynaecological Unit - Royal Marsden NHS Foundation Trust
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接触：
- Susana Banerji, MD
- 电话号码：+442034376072
- 邮箱：DDU3808@icr.ac.uk
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Surrey
-
Sutton、Surrey、英国、SM2 5PT
- 招聘中
- Royal Marsden NHS Foundation Trust
-
接触：
- Udai Banerji, MBBS, PhD
- 电话号码：020 3437 6078
- 邮箱：DDU3808@icr.ac.uk
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 18岁或以上
- 书面（签名并注明日期）知情同意书，并能够配合治疗和随访
- 经组织学或细胞学证实的实体瘤或多发性骨髓瘤对常规治疗难以治疗，或不存在常规治疗或被患者拒绝
- 至少 12 周的预期寿命
- 世界卫生组织 (WHO) 绩效状态为 0 或 1
- 根据实体瘤患者的 RECIST 1.1 或多发性骨髓瘤患者的 IMWG 可测量和/或可评估的疾病。
方案中所示范围内的血液学和生化指标。 这些测量必须在患者进入试验前的两周内（第 -14 天至第 1 天）进行。
第二部分的附加纳入标准：
- 记录了 RAS-RAF-MEK 通路突变的存在，包括 BRAF、KRAS 和 NRAS。 在第 IIC 部分中，至少有 3 名患者患有 KRAS 突变型肺癌。 在第 IID 部分扩展中，所有 20 名患者都应该患有 KRAS 突变肺癌。
- 常规治疗难治的多发性骨髓瘤患者。 4.1.1 节中的血液学指标 以上，除了 ANC ≥ 1.0 x 10^9/L，血小板计数 ≥ 50 x 10^9/L 和血清肌酐 ≤ 1.5 x (ULN)。 如果肌酐清除率/同位素清除率紊乱，仅根据血清肌酐可以认为患者符合条件。
- 可用于实体瘤患者的存档肿瘤切片，或可用于多发性骨髓瘤患者的诊断性骨髓样本。
- 仅限实体瘤患者：根据 RECIST 1.1 存在至少一处可测量的疾病病变。
排除标准：
- 在首次接受研究药物后 28 天内（亚硝基脲类和丝裂霉素 C 在 6 周内）接受既往化疗、放疗（针对骨痛的短周期姑息性放疗除外）或免疫治疗，多发性骨髓瘤患者的地塞米松除外. 在首次接受研究药物后 14 天内进行激素治疗，如果有指征，前列腺癌除外。 对于脑转移患者，之前的放疗应该至少在 28 天前完成，并且需要有限的类固醇管理。 类固醇管理不应超过每天 4mg 地塞米松或等效物。
- 既往治疗的持续毒性表现，研究者认为不应排除患者的 1 级毒性除外。
- 有能力怀孕（或已经怀孕或正在哺乳）。 但是，入组前血清或尿液妊娠试验阴性并同意使用两种高效避孕方法（口服、注射或植入激素避孕药和避孕套、有宫内节育器和避孕套、带有杀精凝胶的隔膜）的女性患者和避孕套）在进入试验前的四个星期、试验期间和试验后的六个月内被认为是合格的。
- 有生育潜力伴侣的男性患者（除非他们同意采取措施，在试验期间和试验后六个月内使用一种高效避孕方法 [避孕套加杀精剂] 不生育孩子）。 应建议有怀孕或哺乳期伴侣的男性使用屏障避孕法（例如，避孕套加杀精子凝胶）以防止暴露于胎儿或新生儿。
- 患者尚未康复的大型胸部或腹部手术。
- 由于非恶性全身性疾病（包括活动性不受控制的感染）而处于高医疗风险中。
- 已知乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性。
- 由于胃切除术或活动性炎症性肠病而无法吞咽口服药物或胃肠道吸收受损的患者。
- 任何肠道疾病史，包括腹瘘、胃肠穿孔和憩室炎。
- 并发充血性心力衰竭、既往有 III/IV 级心脏病史（纽约心脏协会 [NYHA] - 参见附录 5）、最近 6 个月内发生心肌梗塞、不稳定心律失常、不稳定心绞痛或严重阻塞性肺病。
并发眼部疾病：
- 有青光眼病史、视网膜静脉阻塞 (RVO) 病史、RVO 易感因素的患者，包括未控制的高血压、未控制的糖尿病、未控制的高脂血症、未控制的高胆固醇血症、高粘度综合征、具有医学意义的血管炎史、炎症、动脉粥样硬化或血栓形成性疾病和凝血病.
- 患者有视网膜病变史或可见视网膜病变证据被认为是 RVO 的危险因素，通过眼压计测量的眼内压 > 21 mm Hg，或其他重要的眼部病变，例如增加 RVO 风险的解剖异常。
- 有角膜糜烂（角膜上皮不稳定）、角膜变性、活动性或复发性角膜炎以及其他形式的严重眼表炎症病史的患者
- 首次给药前 7 天内暴露于 CYP3A4 抑制剂的患者。
- 参加或计划参加另一项介入性临床试验，同时参加 VS-6766 和/或依维莫司的 I 期研究。 参加观察性试验是可以接受的。
- COVID-19 的症状和/或记录在案的当前 COVID-19 感染（在完全康复且 COVID-19 测试呈阴性后，可以重新评估患者的资格）
研究者认为不会使患者成为 VS-6766 临床试验良好候选人的任何其他情况，例如 对 VS-6766 过敏。
第 IID 部分特定排除：
- 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。 注：注射用季节性流感疫苗使用的灭活病毒疫苗允许使用；然而，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®) 是减毒活疫苗，不允许使用。
由以下任何一项定义的具有临床意义的葡萄糖代谢异常：
- I 型或 II 型糖尿病的诊断（不考虑管理）。
- 筛选时糖化血红蛋白 (HbA1C) ≥7.0%
- 筛查时空腹血糖≥ 8.3 毫摩尔/升。 禁食定义为至少 8 小时没有热量摄入。
- 研究者认为不会使患者成为依维莫司临床试验良好候选人的任何其他情况。 其中的例子包括：半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的遗传问题；对依维莫司、其他雷帕霉素衍生物或任何赋形剂过敏；预先存在的感染。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第一部分 - 每周两次（已完成）
VS-6766 将以 4 周为周期每周两次对实体瘤患者进行给药。
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实验性的：第一部分 - 每周三次（已完成）
VS-6766 将以 4 周为周期每周 3 次对实体瘤患者进行给药。
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实验性的：第 IIA 部分（已完成）
VS-6766 将在 RAS-RAF-MEK 通路突变的实体瘤患者中以 4 周为周期每周两次给药。
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实验性的：第 IIC 部分（已完成）
VS-6766 将在 RAS-RAF-MEK 通路突变的实体瘤患者中以 4 周为周期每周两次给药。
一旦出现指定的 G2 毒性，给药强度将减少至 3 周，然后在 4 周的周期中中断一周。
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实验性的：第 IID 部分 - 每周一次剂量确认（已完成）
VS-6766 和依维莫司将在 RAS-RAF-MEK 通路突变的实体瘤患者中每周给药一次，周期为 4 周。
所有患者将给药 3 周，然后在 4 周的周期中中断一周。
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实验性的：第 IID 部分 - 每周两次剂量确认（已完成）
VS-6766 和依维莫司将在 RAS-RAF-MEK 通路突变的实体瘤患者中以 4 周为周期每周给药两次。
所有患者将给药 3 周，然后在 4 周的周期中中断一周。
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实验性的：第 IID 部分 - 剂量扩展
VS-6766 和依维莫司将在 KRAS 突变肺癌患者中以 4 周为周期每周给药两次。
所有患者将给药 3 周，然后在 4 周的周期中中断一周。
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实验性的：第 IIE 部分 - 活检队列
VS-6766 和依维莫司将在 4 周的周期中每周对患有 RAS 或 RAF 突变实体瘤的患者给药两次。所有患者将给药 3 周，然后在 4 周的周期中中断一周。
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实验性的：第 IIF 部分 - LGSOC 队列
对于 LGSOC 患者，VS-6766 和依维莫司将在 4 周的周期中每周给药两次，这些患者之前在试验开始的 24 个月内接受过 VS-6766 和 defactinib 联合治疗。 此外，所有患者都必须在 VS-6766 和 defactinib 组合中表现出抗肿瘤活性，定义如下： • 根据RECIST 1.1 经历过缓解- 确认部分缓解(PR) 或完全缓解(CR)。 或者 • 根据RECIST 1.1（附录3）经历疾病稳定（SD）并且患者接受VS-6766 和defactinib 治疗至少12 个月。 所有患者将在 4 周的周期内服药 3 周，然后中断一周。 |
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实验性的：第 IIB 部分（已结束）
对于具有 KRAS、NRAS 或 BRAF 突变的多发性骨髓瘤患者，VS-6766 将在 4 周的周期中每周给药两次。
为了适应多发性骨髓瘤患者的类固醇使用，患者将服用 3 周，然后中断一周。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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推荐 VS-6766 的 II 期剂量和给药方案，作为单一药物以及与依维莫司联合使用。
大体时间：在第一个治疗周期（28-35 天）。
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确定六名患者中不超过一名患者经历极可能或可能与药物相关的剂量限制毒性的时间表。
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在第一个治疗周期（28-35 天）。
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评估 VS-6766 作为单一药物和与依维莫司联合使用的每个给药方案的安全性和毒性概况。
大体时间：每位患者的整个试验时间估计为 6 个月。
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确定每个不良事件与 VS-6766 和依维莫司的因果关系，根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版对严重程度进行分级。
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每位患者的整个试验时间估计为 6 个月。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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确定 VS-6766 的药代动力学特征 - Cmax
大体时间：在第一个治疗周期（28-35 天）。
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确定在选定患者中通过间歇给药方案给予的 VS-6766 的血浆峰浓度 (Cmax)。
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在第一个治疗周期（28-35 天）。
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确定 VS-6766 的药代动力学特征 - AUC
大体时间：在第一个治疗周期（28-35 天）。
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确定在选定患者中通过间歇给药方案给予 VS-6766 的血浆浓度与时间曲线下面积 (AUC)。
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在第一个治疗周期（28-35 天）。
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确定 VS-6766 的药代动力学特征 - T½
大体时间：在第一个治疗周期（28-35 天）。
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确定通过间歇给药方案给予选定患者的 VS-6766 的半衰期 (T½)。
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在第一个治疗周期（28-35 天）。
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确定 VS-6766 的药代动力学特征 - 蓄积指数
大体时间：在第一个治疗周期（28-35 天）。
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确定在选定患者中通过间歇给药方案给予的 VS-6766 的累积指数。
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在第一个治疗周期（28-35 天）。
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确定 VS-6766 的药效学特征
大体时间：在第一个治疗周期（28-35 天）。
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量化选定患者 PBMC 中的 pERK 水平。
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在第一个治疗周期（28-35 天）。
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确定 VS-6766 的抗肿瘤活性，作为单一药物以及与依维莫司联合使用。
大体时间：每位患者的整个试验时间估计为 6 个月。
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抗肿瘤活性是根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版确定的任何患者的任何反应（疾病稳定、部分反应或完全反应）。
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每位患者的整个试验时间估计为 6 个月。
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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在选定患者中可选的治疗前和治疗后配对肿瘤活检样本的药效学研究。
大体时间：在第一个治疗周期（28-35 天）。
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量化信号转导和细胞死亡的下游激活。
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在第一个治疗周期（28-35 天）。
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探索性功能成像研究
大体时间：每位患者的整个试验时间估计为 6 个月。
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回顾弥散加权 (DW)-MRI、1H-MRS（磁共振波谱）和 18F-胆碱正电子发射断层扫描 (PET) 成像扫描，以探索选定患者反应的预测成像生物标志物。
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每位患者的整个试验时间估计为 6 个月。
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Udai Banerji, MBBS, PhD、The Institute of Cancer Research, Royal Marsden NHS Foundation Trust
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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依维莫司的临床试验
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