Fase I-studie van VS-6766 alleen en in combinatie met everolimus (RAF/MEK)

INSLUITINGSCRITERIA:

1. 18 jaar of ouder
2. Schriftelijke (ondertekende en gedateerde) geïnformeerde toestemming en in staat zijn om mee te werken aan behandeling en follow-up
3. Histologisch of cytologisch bewezen solide tumoren of multipel myeloom die refractair zijn voor conventionele behandeling, of waarvoor geen conventionele therapie bestaat of waarvoor de patiënt weigert
4. Levensverwachting van minimaal 12 weken
5. Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 0 of 1
6. Meetbare en/of evalueerbare ziekte volgens RECIST 1.1 voor patiënten met solide tumoren of volgens IMWG voor multipel myeloompatiënten.

7. Hematologische en biochemische indices binnen de in het protocol aangegeven bereiken. Deze metingen moeten worden uitgevoerd binnen twee weken (dag -14 tot dag 1) voordat de patiënt wordt opgenomen in het onderzoek.

   AANVULLENDE INSLUITINGSCRITERIA VOOR Deel II:

8. Gedocumenteerde aanwezigheid van mutaties in de RAS-RAF-MEK-route, waaronder BRAF, KRAS en NRAS. In deel IIC moeten ten minste drie patiënten KRAS-gemuteerde longkanker hebben. In de uitbreiding van Deel IID zouden alle 20 patiënten KRAS-gemuteerde longkanker moeten hebben.
9. Patiënten met multipel myeloom die ongevoelig zijn voor conventionele behandeling. Hematologische indicatoren zoals in rubriek 4.1.1 hierboven behalve ANC ≥ 1,0 x 10^9/L, aantal bloedplaatjes ≥ 50 x 10^9/L en serumcreatinine ≤ 1,5 x (ULN). Patiënten kunnen worden geacht in aanmerking te komen op basis van serumcreatinine alleen als de creatinineklaring/isotoopklaring verstoord is.
10. Gearchiveerde tumorsecties beschikbaar voor patiënten met solide tumoren, of diagnostische beenmergmonsters beschikbaar voor patiënten met multipel myeloom.
11. Alleen voor patiënten met solide tumoren: aanwezigheid van ten minste één meetbare ziektelaesie volgens RECIST 1.1.

UITSLUITINGSCRITERIA:

1. Eerdere chemotherapie, radiotherapie (anders dan een korte cyclus van palliatieve radiotherapie voor botpijn), of immunotherapie binnen 28 dagen na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (binnen 6 weken voor nitrosourea en mitomycine C), met uitzondering van dexamethason voor patiënten met multipel myeloom . Hormoontherapie binnen 14 dagen na eerste ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van prostaatkanker indien geïndiceerd. Bij patiënten met hersenmetastasen moet eerdere radiotherapie ten minste 28 dagen eerder zijn beëindigd en is een beperkte behandeling met corticosteroïden vereist. De behandeling met steroïden mag niet hoger zijn dan 4 mg dexamethason of equivalent per dag.
2. Aanhoudende toxische manifestaties van eerdere behandelingen behalve graad 1 toxiciteiten die naar de mening van de onderzoeker de patiënt niet mogen uitsluiten.
3. Mogelijkheid om zwanger te worden (of al zwanger of borstvoeding gevend). Echter, die vrouwelijke patiënten die een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest hebben voordat ze zich inschrijven en ermee instemmen om twee zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken (orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptie en condoom, hebben een intra-uterien apparaat en condoom, pessarium met zaaddodende gel en condoom) gedurende vier weken voor aanvang van het onderzoek, tijdens het onderzoek en gedurende zes maanden daarna komen in aanmerking.
4. Mannelijke patiënten met partners in de vruchtbare leeftijd (tenzij zij ermee instemmen maatregelen te nemen om geen kinderen te verwekken door één vorm van zeer effectieve anticonceptie te gebruiken [condoom plus zaaddodend middel] tijdens het onderzoek en gedurende zes maanden daarna). Mannen met zwangere of zogende partners moeten worden geadviseerd om barrièremethode-anticonceptie te gebruiken (bijvoorbeeld condoom plus zaaddodende gel) om blootstelling aan de foetus of neonaat te voorkomen.
5. Grote borst- of buikoperatie waarvan de patiënt nog niet is hersteld.
6. Met een hoog medisch risico vanwege een niet-kwaadaardige systemische ziekte, waaronder een actieve ongecontroleerde infectie.
7. Bekend als serologisch positief voor hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
8. Patiënten met het onvermogen om orale medicatie door te slikken of een verminderde gastro-intestinale absorptie als gevolg van gastrectomie of actieve inflammatoire darmziekte.
9. Geschiedenis van elke darmaandoening, waaronder abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie en diverticulitis.
10. Gelijktijdig congestief hartfalen, voorgeschiedenis van hartziekte klasse III/IV (New York Heart Association [NYHA] - zie bijlage 5), myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, onstabiele aritmieën, onstabiele angina pectoris of ernstige obstructieve longziekte.

11. Gelijktijdige oogaandoeningen:

    1. Patiënten met een voorgeschiedenis van glaucoom, voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO), predisponerende factoren voor RVO, waaronder ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes, ongecontroleerde hyperlipidemie, ongecontroleerde hypercholesterolemie, hyperviscositeitssyndromen, medisch significante voorgeschiedenis van vasculitis, inflammatoire, atherosclerotische of trombofiele aandoeningen en coagulopathie .
    2. Patiënt met een voorgeschiedenis van netvliespathologie of bewijs van zichtbare netvliespathologie die wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO, intraoculaire druk > 21 mm Hg zoals gemeten door tonometrie, of andere significante oculaire pathologie, zoals anatomische afwijkingen die het risico op RVO verhogen.
    3. Patiënten met een voorgeschiedenis van erosie van het hoornvlies (instabiliteit van het hoornvliesepitheel), degeneratie van het hoornvlies, actieve of terugkerende keratitis en andere vormen van ernstige ontsteking van het oogoppervlak
12. Patiënten blootgesteld aan CYP3A4-remmers binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.
13. Is een deelnemer of is van plan om deel te nemen aan een andere interventionele klinische studie, terwijl hij deelneemt aan deze Fase I studie van VS-6766 en/of everolimus. Deelname aan een observationeel onderzoek zou acceptabel zijn.
14. Symptomen van COVID-19 en/of gedocumenteerde huidige COVID-19-infectie (de patiënt kan opnieuw worden beoordeeld of hij in aanmerking komt na volledig herstel en een negatieve COVID-19-test)

15. Elke andere aandoening waardoor de patiënt naar de mening van de onderzoeker geen goede kandidaat is voor een klinische proef met VS-6766, b.v. overgevoeligheid voor VS-6766.

    DEEL IID SPECIFIEKE UITSLUITINGEN:

16. Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. Opmerking: De gedode virusvaccins die worden gebruikt voor seizoensgriepvaccins voor injectie zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

17. Klinisch significante afwijkingen van het glucosemetabolisme zoals gedefinieerd door een van de volgende:

    • Diagnose van diabetes mellitus type I of II (ongeacht de behandeling).
    • Geglycosyleerd hemoglobine (HbA1C) ≥7,0% bij screening
    • Nuchtere plasmaglucose ≥ 8,3 mmol/L bij screening. Vasten wordt gedefinieerd als geen calorie-inname gedurende ten minste 8 uur.
18. Elke andere aandoening waardoor de patiënt naar de mening van de onderzoeker geen goede kandidaat is voor een klinische proef met Everolimus. Voorbeelden hiervan zijn: erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie; overgevoeligheid voor Everolimus, voor andere rapamycinederivaten of voor één van de hulpstoffen; reeds bestaande infecties.