Fase I-forsøk av VS-6766 alene og i kombinasjon med Everolimus (RAF/MEK)

INKLUSJONSKRITERIER:

1. 18 år eller over
2. Skriftlig (signert og datert) informert samtykke og være i stand til å samarbeide med behandling og oppfølging
3. Histologisk eller cytologisk påviste solide svulster eller myelomatose som er motstandsdyktige mot konvensjonell behandling, eller som ingen konvensjonell terapi eksisterer for eller som avvises av pasienten
4. Forventet levealder på minst 12 uker
5. Verdens helseorganisasjon (WHO) prestasjonsstatus på 0 eller 1
6. Målbar og/eller evaluerbar sykdom i henhold til RECIST 1.1 for pasienter med solide svulster eller i henhold til IMWG for multippelt myelompasienter.

7. Hematologiske og biokjemiske indekser innenfor områdene vist i protokollen. Disse målingene må utføres innen to uker (dag -14 til dag 1) før pasienten går inn i forsøket.

   YTTERLIGERE INKLUDERINGSKRITERIER FOR Del II:

8. Dokumentert tilstedeværelse av RAS-RAF-MEK pathway mutasjoner inkludert BRAF, KRAS og NRAS. I del IIC skal minst tre pasienter ha KRAS mutant lungekreft. I utvidelse av del IID skal alle 20 pasientene ha KRAS-mutant lungekreft.
9. Pasienter med myelomatose som er motstandsdyktige mot konvensjonell behandling. Hematologiske indekser som i avsnitt 4.1.1 ovenfor bortsett fra ANC ≥ 1,0 x 10^9/L, antall blodplater ≥ 50 x 10^9/L og serumkreatinin ≤ 1,5 x (ULN). Pasienter kan anses som kvalifiserte basert på serumkreatinin alene hvis kreatininclearance/isotopclearance er forstyrret.
10. Arkiverte tumorseksjoner tilgjengelig for pasienter med solide svulster, eller diagnostiske benmargsprøver tilgjengelig for pasienter med myelomatose.
11. Kun for pasienter med solide svulster: tilstedeværelse av minst én målbar sykdomslesjon i henhold til RECIST 1.1.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

1. Tidligere kjemoterapi, strålebehandling (annet enn en kort syklus med palliativ strålebehandling for beinsmerter), eller immunterapi innen 28 dager etter første mottak av studiemedikamentet (innen 6 uker for nitrosoureas og mitomycin C), med unntak av Deksametason for pasienter med multippelt myelom . Hormonbehandling innen 14 dager etter første mottak av studiemedisin, med unntak av prostatakreft hvis indisert. Hos pasienter med hjernemetastaser bør tidligere strålebehandling være avsluttet minst 28 dager før og begrenset steroidbehandling er nødvendig. Steroidbehandling bør ikke overstige 4mg deksametason, eller tilsvarende, per dag.
2. Pågående toksiske manifestasjoner av tidligere behandlinger unntatt grad 1 toksisiteter som etter etterforskerens mening ikke bør ekskludere pasienten.
3. Evne til å bli gravid (eller allerede gravid eller ammende). Imidlertid har de kvinnelige pasientene som har en negativ serum- eller uringraviditetstest før påmelding og samtykker i å bruke to svært effektive former for prevensjon (oral, injisert eller implantert hormonell prevensjon og kondom, en intrauterin enhet og kondom, diafragma med spermicidal gel og kondom) i fire uker før de går inn i rettssaken, under rettssaken og i seks måneder etterpå anses kvalifisert.
4. Mannlige pasienter med partnere i fertil alder (med mindre de samtykker i å iverksette tiltak for å ikke bli far til barn ved å bruke en form for svært effektiv prevensjon [kondom pluss sæddrepende middel] under forsøket og i seks måneder etterpå). Menn med gravide eller ammende partnere bør rådes til å bruke prevensjon med barrieremetode (for eksempel kondom pluss sæddrepende gel) for å forhindre eksponering for fosteret eller nyfødt.
5. Større thorax- eller abdominalkirurgi som pasienten ennå ikke har kommet seg fra.
6. Med høy medisinsk risiko på grunn av ikke-malign systemisk sykdom inkludert aktiv ukontrollert infeksjon.
7. Kjent for å være serologisk positiv for hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV).
8. Pasienter med manglende evne til å svelge orale medisiner eller nedsatt gastrointestinal absorpsjon på grunn av gastrektomi eller aktiv inflammatorisk tarmsykdom.
9. Anamnese med enhver tarmsykdom inkludert abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon og divertikulitt.
10. Samtidig kongestiv hjertesvikt, tidligere hjertesykdom i klasse III/IV (New York Heart Association [NYHA] - se vedlegg 5), hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, ustabile arytmier, ustabil angina eller alvorlig obstruktiv lungesykdom.

11. Samtidige øyesykdommer:

    1. Pasienter med glaukom i anamnesen, historie med retinal veneokklusjon (RVO), predisponerende faktorer for RVO, inkludert ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes, ukontrollert hyperlipidemi, ukontrollert hyperkolesterolemi, hyperviskositetssyndromer, medisinsk signifikant historie med vaskulitt, inflammatoriske, aterosklerotiske tilstander eller koamboguloptiske tilstander eller koamboguloptiske tilstander. .
    2. Pasient med anamnes på retinal patologi eller tegn på synlig retinal patologi som anses som en risikofaktor for RVO, intraokulært trykk > 21 mm Hg målt ved tonometri, eller annen signifikant okulær patologi, slik som anatomiske abnormiteter som øker risikoen for RVO.
    3. Pasienter med en historie med hornhinneerosjon (ustabilitet av hornhinneepitel), hornhinnedegenerasjon, aktiv eller tilbakevendende keratitt og andre former for alvorlige inflammatoriske tilstander på øyeoverflaten
12. Pasienter eksponert for CYP3A4-hemmere innen 7 dager før første dose.
13. Er en deltaker eller planlegger å delta i en annen intervensjonell klinisk studie, mens du deltar i denne fase I-studien av VS-6766 og/eller everolimus. Deltakelse i en observasjonsforsøk vil være akseptabelt.
14. Symptomer på covid-19 og/eller dokumentert nåværende covid-19-infeksjon (pasienten kan revurderes for kvalifisering etter en fullstendig bedring og negativ covid-19-test)

15. Enhver annen tilstand som etter etterforskerens mening ikke vil gjøre pasienten til en god kandidat for en klinisk utprøving med VS-6766, f.eks. overfølsomhet overfor VS-6766.

    DEL IID SPESIFIKKE UTELUKKELSER:

16. Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi. Merk: De drepte virusvaksinene som brukes til sesonginfluensavaksiner for injeksjon er tillatt; imidlertid intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

17. Klinisk signifikante abnormiteter av glukosemetabolisme som definert av ett av følgende:

    • Diagnose av diabetes mellitus type I eller II (uavhengig av behandling).
    • Glykosylert hemoglobin (HbA1C) ≥7,0 % ved screening
    • Fastende plasmaglukose ≥ 8,3 mmol/L ved screening. Faste er definert som ingen kaloriinntak på minst 8 timer.
18. Enhver annen tilstand som etter etterforskerens mening ikke vil gjøre pasienten til en god kandidat for en klinisk studie med Everolimus. Eksempler på disse inkluderer: arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp lactase-mangel eller glukose-galaktose malabsorpsjon; overfølsomhet overfor Everolimus, andre rapamycinderivater eller noen av hjelpestoffene; allerede eksisterende infeksjoner.