A VS-6766 I. fázisú kipróbálása önmagában és Everolimusszal kombinálva (RAF/MEK)

BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

1. 18 éves vagy idősebb
2. írásos (aláírt és keltezett) tájékozott beleegyezés, és képesnek kell lennie együttműködni a kezelésben és a nyomon követésben
3. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt szolid daganatok vagy mielóma multiplex, amelyek nem reagálnak a hagyományos kezelésre, vagy amelyekre nem létezik hagyományos terápia, vagy a beteg elutasítja azt
4. A várható élettartam legalább 12 hét
5. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) teljesítménye 0 vagy 1
6. Mérhető és/vagy értékelhető betegség a RECIST 1.1 szerint szolid tumoros betegeknél vagy IMWG szerint myeloma multiplexes betegeknél.

7. Hematológiai és biokémiai indexek a protokollban feltüntetett tartományokon belül. Ezeket a méréseket két héten belül (-14. naptól 1. napig) kell elvégezni, mielőtt a beteget bevonják a vizsgálatba.

   KIEGÉSZÍTŐ BEVÉTEL KRITÉRIUMAI A II. részhez:

8. A RAS-RAF-MEK útvonal mutációinak dokumentált jelenléte, beleértve a BRAF-ot, KRAS-t és NRAS-t. A IIC. részben legalább három betegnek KRAS mutáns tüdőrákban kell szenvednie. Az IID rész kiterjesztése során mind a 20 betegnek KRAS mutáns tüdőrákban kell szenvednie.
9. A hagyományos kezelésre refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegek. Hematológiai indexek a 4.1.1. szakasz szerint fentiek, kivéve az ANC ≥ 1,0 x 10^9/L, a vérlemezkeszám ≥ 50 x 10^9/L és a szérum kreatinin ≤ 1,5 x (ULN). Ha a kreatinin-clearance/izotóp-clearance eltérést mutat, a betegek csak a szérum kreatininszint alapján tekinthetők alkalmasnak.
10. A szolid daganatos betegek számára elérhetők archív tumorszelvények, vagy myeloma multiplexben szenvedő betegek számára diagnosztikai csontvelő-minták.
11. Csak szolid daganatos betegeknél: legalább egy mérhető betegségi elváltozás jelenléte a RECIST 1.1 szerint.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

1. Korábbi kemoterápia, sugárterápia (a csontfájdalom kezelésére szolgáló rövid palliatív sugárkezelési ciklus kivételével) vagy immunterápia a vizsgált gyógyszer első kézhezvételétől számított 28 napon belül (nitrozoureák és mitomicin C esetén 6 héten belül), a dexametazon kivételével myeloma multiplexben szenvedő betegeknél . Hormonterápia a vizsgálati gyógyszer első kézhezvételétől számított 14 napon belül, kivéve a prosztatarákot, ha indokolt. Az agyi metasztázisokban szenvedő betegeknél a korábbi sugárkezelést legalább 28 nappal korábban be kell fejezni, és korlátozott szteroidkezelésre van szükség. A szteroidkezelés nem haladhatja meg a napi 4 mg dexametazont vagy azzal egyenértékű adagot.
2. A korábbi kezelések folyamatos toxikus megnyilvánulásai, kivéve az 1. fokozatú toxicitást, amely a vizsgáló véleménye szerint nem zárhatja ki a beteget.
3. Terhesség (vagy már terhes vagy szoptató) képesség. Mindazonáltal azon nőbetegek, akiknek a szérum vagy vizelet terhességi tesztje negatív a beiratkozás előtt, és vállalják, hogy két rendkívül hatékony fogamzásgátlási módot (orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlás és óvszer) alkalmaznak, rendelkeznek méhen belüli eszközzel és óvszerrel, spermicid géllel ellátott membránnal. és óvszer) a vizsgálat megkezdése előtt négy hétig, a vizsgálat alatt és hat hónapig azt követően jogosultnak minősülnek.
4. Férfi betegek, akiknek partnere fogamzóképes (kivéve, ha beleegyeznek abba, hogy a vizsgálat ideje alatt és azt követően hat hónapig a rendkívül hatékony fogamzásgátlás egyik formájával [óvszer plusz spermicid] ne szülessenek gyermeket). A terhes vagy szoptató partnerekkel rendelkező férfiaknak azt kell tanácsolni, hogy használjanak barrier-elvű fogamzásgátlást (például óvszert és spermicid gélt), hogy megakadályozzák a magzat vagy újszülött expozícióját.
5. Nagy mellkasi vagy hasi műtét, amelyből a beteg még nem gyógyult fel.
6. Magas egészségügyi kockázatnak kitéve nem rosszindulatú szisztémás betegség miatt, beleértve az aktív, kontrollálatlan fertőzést.
7. Szerológiailag pozitív hepatitis B-re, hepatitis C-re vagy humán immundeficiencia vírusra (HIV).
8. Olyan betegek, akik gyomoreltávolítás vagy aktív gyulladásos bélbetegség miatt nem képesek lenyelni az orális gyógyszereket, vagy a gyomor-bélrendszeri felszívódás károsodott.
9. Bármilyen bélbetegség anamnézisében, beleértve a hasi sipolyt, a gyomor-bélrendszeri perforációt és a divertikulitist.
10. Egyidejű pangásos szívelégtelenség, korábbi III/IV. osztályú szívbetegség (New York Heart Association [NYHA] - lásd 5. függelék), szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban, instabil aritmiák, instabil angina vagy súlyos obstruktív tüdőbetegség.

11. Egyidejű szemészeti rendellenességek:

    1. Olyan betegek, akiknek anamnézisében glaucoma szerepel, retina véna elzáródása (RVO), az RVO-ra hajlamosító tényezők, beleértve a nem kontrollált magas vérnyomást, a kontrollálatlan cukorbetegséget, az ellenőrizetlen hiperlipidémia, az ellenőrizetlen hiperkoleszterinémia, a hiperviszkozitási szindrómák, az orvosilag jelentős vasculitis, gyulladásos, atheroscleroticus vagy thrombogulophiás állapotok .
    2. Beteg, akinek a kórelőzményében retinapatológia szerepel, vagy olyan látható retinapatológiára utaló jelek vannak, amelyeket az RVO kockázati tényezőjének tekintenek, a tonometriával mért intraokuláris nyomás > 21 Hgmm, vagy más jelentős szembetegség, például anatómiai eltérések, amelyek növelik az RVO kockázatát.
    3. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében szaruhártya-erózió (a szaruhártya epitéliumának instabilitása), szaruhártya-degeneráció, aktív vagy visszatérő keratitis és egyéb súlyos szemfelszíni gyulladásos állapotok szerepelnek
12. Azok a betegek, akik az első adag beadását megelőző 7 napon belül CYP3A4-gátlóknak voltak kitéve.
13. Részt vesz vagy részt kíván venni egy másik intervenciós klinikai vizsgálatban, miközben részt vesz ebben a VS-6766 és/vagy everolimusz I. fázisú vizsgálatában. Megfigyeléses vizsgálatban való részvétel elfogadható.
14. A COVID-19 és/vagy a dokumentált jelenlegi COVID-19 fertőzés tünetei (a teljes gyógyulást és a negatív COVID-19 tesztet követően a beteg alkalmassága újraértékelhető)

15. Bármilyen egyéb olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint nem teszi a pácienst megfelelő jelöltté a VS-6766 klinikai vizsgálatára, pl. túlérzékenység a VS-6766-tal szemben.

    IID RÉSZ KÜLÖNLEGES KIZÁRÁSOK:

16. Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül. Megjegyzés: A szezonális influenza elleni, injekciós vakcinákhoz használt elölt vírus vakcinák megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. A FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.

17. A glükóz metabolizmus klinikailag jelentős rendellenességei, amelyeket a következők bármelyike ​​határoz meg:

    • Az I. vagy II. típusú diabetes mellitus diagnózisa (a kezeléstől függetlenül).
    • Glikozilált hemoglobin (HbA1C) ≥7,0% a szűréskor
    • Éhgyomri plazma glükóz ≥ 8,3 mmol/L a szűréskor. Böjtnek minősül, ha legalább 8 órán keresztül nincs kalóriabevitel.
18. Bármely egyéb olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint nem teszi a pácienst megfelelő jelöltté az Everolimusszal végzett klinikai vizsgálatra. Példák ezekre: örökletes galaktóz intolerancia, Lapp laktáz hiány vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavar; az everolimusszal, más rapamicin-származékokkal vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; már meglévő fertőzések.