Ensayo de fase I de VS-6766 solo y en combinación con everolimus (RAF/MEK)

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

1. 18 años o más
2. Consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) y ser capaz de cooperar con el tratamiento y seguimiento
3. Tumores sólidos comprobados histológica o citológicamente o Mieloma Múltiple refractarios al tratamiento convencional, o para los cuales no existe una terapia convencional o el paciente la rechaza
4. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
5. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0 o 1
6. Enfermedad medible y/o evaluable según RECIST 1.1 para pacientes con tumores sólidos o según IMWG para pacientes con mieloma múltiple.

7. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos mostrados en el protocolo. Estas mediciones deben realizarse dentro de las dos semanas (Día -14 a Día 1) antes de que el paciente ingrese al ensayo.

   CRITERIOS DE INCLUSIÓN ADICIONALES PARA LA PARTE II:

8. Presencia documentada de mutaciones en la vía RAS-RAF-MEK, incluidas BRAF, KRAS y NRAS. En la Parte IIC, al menos tres pacientes deben tener cáncer de pulmón mutante KRAS. En la expansión de la Parte IID, los 20 pacientes deberían tener cáncer de pulmón mutante KRAS.
9. Pacientes con mieloma múltiple refractario al tratamiento convencional. Índices hematológicos como en la sección 4.1.1 anterior excepto ANC ≥ 1,0 x 10^9/L, recuento de plaquetas ≥ 50 x 10^9/L y creatinina sérica ≤ 1,5 x (ULN). Los pacientes pueden ser considerados elegibles basándose únicamente en la creatinina sérica si la depuración de creatinina/depuración de isótopos está alterada.
10. Secciones de tumores de archivo disponibles para pacientes con tumores sólidos, o muestras de médula ósea para diagnóstico disponibles para pacientes con mieloma múltiple.
11. Solo para pacientes con tumores sólidos: presencia de al menos una lesión de enfermedad medible según RECIST 1.1.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Quimioterapia previa, radioterapia (que no sea un ciclo corto de radioterapia paliativa para el dolor óseo) o inmunoterapia dentro de los 28 días posteriores a la primera recepción del fármaco del estudio (dentro de las 6 semanas para nitrosoureas y mitomicina C), con la excepción de dexametasona para pacientes con mieloma múltiple . Terapia hormonal dentro de los 14 días posteriores a la primera recepción del fármaco del estudio, con excepción del cáncer de próstata, si está indicado. En pacientes con metástasis cerebrales, la radioterapia previa debe haber finalizado al menos 28 días antes y se requiere manejo limitado de esteroides. El manejo de esteroides no debe exceder los 4 mg de dexametasona, o equivalente, por día.
2. Manifestaciones tóxicas en curso de tratamientos previos excepto toxicidades de Grado 1 que, en opinión del Investigador, no deben excluir al paciente.
3. Capacidad de quedar embarazada (o ya embarazada o lactando). Sin embargo, aquellas pacientes que tengan una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de la inscripción y acepten usar dos formas de anticoncepción altamente efectivas (anticoncepción hormonal oral, inyectada o implantada y condón, tienen un dispositivo intrauterino y condón, diafragma con gel espermicida y preservativo) durante cuatro semanas antes de entrar en el ensayo, durante el ensayo y durante los seis meses posteriores se consideran elegibles.
4. Pacientes masculinos con parejas en edad fértil (a menos que acepten tomar medidas para no engendrar hijos mediante el uso de una forma de anticoncepción altamente eficaz [preservativo más espermicida] durante el ensayo y durante los seis meses posteriores). Se debe recomendar a los hombres con parejas embarazadas o lactantes que utilicen un método anticonceptivo de barrera (por ejemplo, preservativo más gel espermicida) para evitar la exposición del feto o del recién nacido.
5. Cirugía torácica o abdominal mayor de la que el paciente aún no se ha recuperado.
6. En alto riesgo médico debido a una enfermedad sistémica no maligna, incluida una infección activa no controlada.
7. Se sabe que es serológicamente positivo para la hepatitis B, la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
8. Pacientes con incapacidad para tragar medicamentos orales o alteración de la absorción gastrointestinal debido a gastrectomía o enfermedad inflamatoria intestinal activa.
9. Antecedentes de cualquier enfermedad intestinal, incluidas fístula abdominal, perforación gastrointestinal y diverticulitis.
10. Insuficiencia cardíaca congestiva concurrente, antecedentes de enfermedad cardíaca de clase III/IV (New York Heart Association [NYHA] - consulte el Apéndice 5), infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmias inestables, angina inestable o enfermedad pulmonar obstructiva grave.

11. Trastornos oculares concurrentes:

    1. Pacientes con antecedentes de glaucoma, antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR), factores predisponentes para la OVR, que incluyen hipertensión no controlada, diabetes no controlada, hiperlipidemia no controlada, hipercolesterolemia no controlada, síndromes de hiperviscosidad, antecedentes médicamente significativos de vasculitis, afecciones inflamatorias, ateroscleróticas o trombofílicas y coagulopatía. .
    2. Paciente con antecedentes de patología retiniana o evidencia de patología retiniana visible que se considera un factor de riesgo de OVR, presión intraocular > 21 mm Hg medida por tonometría u otra patología ocular significativa, como anomalías anatómicas que aumentan el riesgo de OVR.
    3. Pacientes con antecedentes de erosión corneal (inestabilidad del epitelio corneal), degeneración corneal, queratitis activa o recurrente y otras formas de afecciones inflamatorias graves de la superficie ocular
12. Pacientes expuestos a inhibidores de CYP3A4 dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis.
13. Es un participante o planea participar en otro ensayo clínico de intervención, mientras participa en este estudio de Fase I de VS-6766 y/o everolimus. La participación en un ensayo observacional sería aceptable.
14. Síntomas de COVID-19 y/o infección actual documentada de COVID-19 (el paciente puede ser reevaluado para elegibilidad después de una recuperación completa y una prueba negativa de COVID-19)

15. Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, no haga que el paciente sea un buen candidato para un ensayo clínico con VS-6766, p. hipersensibilidad a VS-6766.

    EXCLUSIONES ESPECÍFICAS DE LA PARTE IID:

16. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Se permiten las vacunas de virus muertos utilizadas para las vacunas inyectables contra la influenza estacional; sin embargo, las vacunas antigripales intranasales (p. FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

17. Anomalías clínicamente significativas del metabolismo de la glucosa definidas por cualquiera de los siguientes:

    • Diagnóstico de diabetes mellitus tipo I o II (independientemente del manejo).
    • Hemoglobina glicosilada (HbA1C) ≥7,0 % en la selección
    • Glucosa plasmática en ayunas ≥ 8,3 mmol/L en la selección. El ayuno se define como la ausencia de ingesta calórica durante al menos 8 horas.
18. Cualquier otra condición que, en opinión del Investigador, no convertiría al paciente en un buen candidato para un ensayo clínico con Everolimus. Ejemplos de los cuales incluyen: problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa; hipersensibilidad al everolimus, a otros derivados de la rapamicina o a alguno de los excipientes; infecciones preexistentes.