Phase-I-Studie mit VS-6766 allein und in Kombination mit Everolimus (RAF/MEK)

EINSCHLUSSKRITERIEN:

1. 18 Jahre oder älter
2. Schriftliche (unterschriebene und datierte) Einverständniserklärung und Fähigkeit zur Mitarbeit bei der Behandlung und Nachsorge
3. Histologisch oder zytologisch nachgewiesene solide Tumoren oder multiple Myelome, die auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen oder für die es keine konventionelle Therapie gibt oder die vom Patienten abgelehnt werden
4. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
5. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0 oder 1
6. Messbare und/oder auswertbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 für Patienten mit soliden Tumoren oder gemäß IMWG für Patienten mit multiplem Myelom.

7. Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb der im Protokoll angegebenen Bereiche. Diese Messungen müssen innerhalb von zwei Wochen (Tag -14 bis Tag 1) durchgeführt werden, bevor der Patient in die Studie aufgenommen wird.

   ZUSÄTZLICHE EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR Teil II:

8. Dokumentiertes Vorhandensein von Mutationen im RAS-RAF-MEK-Signalweg, einschließlich BRAF, KRAS und NRAS. In Teil IIC sollten mindestens drei Patienten an KRAS-mutiertem Lungenkrebs leiden. In Teil IID-Erweiterung sollten alle 20 Patienten an KRAS-mutiertem Lungenkrebs leiden.
9. Patienten mit multiplem Myelom, die auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen. Hämatologische Indizes wie in Abschnitt 4.1.1 oben, außer ANC ≥ 1,0 x 10^9/L, Thrombozytenzahl ≥ 50 x 10^9/L und Serumkreatinin ≤ 1,5 x (ULN). Patienten können allein aufgrund des Serumkreatinins als geeignet angesehen werden, wenn die Kreatinin-Clearance/Isotopen-Clearance gestört ist.
10. Für Patienten mit soliden Tumoren stehen archivierte Tumorschnitte oder für Patienten mit multiplem Myelom diagnostische Knochenmarksproben zur Verfügung.
11. Nur für Patienten mit soliden Tumoren: Vorliegen mindestens einer messbaren Krankheitsläsion gemäß RECIST 1.1.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Vorherige Chemotherapie, Strahlentherapie (außer einem kurzen Zyklus einer palliativen Strahlentherapie gegen Knochenschmerzen) oder Immuntherapie innerhalb von 28 Tagen nach dem ersten Erhalt des Studienmedikaments (innerhalb von 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe und Mitomycin C), mit Ausnahme von Dexamethason für Patienten mit multiplem Myelom . Hormontherapie innerhalb von 14 Tagen nach dem ersten Erhalt des Studienmedikaments, mit Ausnahme von Prostatakrebs, sofern angezeigt. Bei Patienten mit Hirnmetastasen sollte die vorherige Strahlentherapie mindestens 28 Tage zurückliegen und eine begrenzte Steroidbehandlung erforderlich sein. Die Steroidbehandlung sollte 4 mg Dexamethason oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten.
2. Anhaltende toxische Manifestationen früherer Behandlungen mit Ausnahme von Toxizitäten 1. Grades, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten nicht ausschließen sollten.
3. Fähigkeit, schwanger zu werden (oder bereits schwanger zu sein oder zu stillen). Allerdings verfügen Patientinnen, bei denen vor der Einschreibung ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegt und die sich bereit erklären, zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung (orale, injizierte oder implantierte hormonelle Empfängnisverhütung und Kondom) anzuwenden, über ein Intrauterinpessar und ein Kondom sowie ein Diaphragma mit Spermizidgel und Kondom) für vier Wochen vor Beginn der Verhandlung, während der Verhandlung und für sechs Monate danach gelten als förderfähig.
4. Männliche Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter (es sei denn, sie stimmen zu, Maßnahmen zu ergreifen, um keine Kinder zu zeugen, indem sie während der Studie und sechs Monate danach eine hochwirksame Verhütungsmethode [Kondom plus Spermizid] anwenden). Männern mit schwangeren oder stillenden Partnern sollte empfohlen werden, Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondom plus Spermizidgel) anzuwenden, um den Kontakt mit dem Fötus oder dem Neugeborenen zu verhindern.
5. Größere Brust- oder Bauchoperation, von der sich der Patient noch nicht erholt hat.
6. Hohes medizinisches Risiko aufgrund einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung, einschließlich einer aktiven unkontrollierten Infektion.
7. Bekanntermaßen serologisch positiv auf Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immundefizienzvirus (HIV).
8. Patienten, die aufgrund einer Gastrektomie oder einer aktiven entzündlichen Darmerkrankung nicht in der Lage sind, orale Medikamente zu schlucken oder deren Resorption im Magen-Darm-Trakt beeinträchtigt ist.
9. Vorgeschichte jeglicher Darmerkrankung, einschließlich Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation und Divertikulitis.
10. Gleichzeitige Herzinsuffizienz, Vorgeschichte einer Herzerkrankung der Klasse III/IV (New York Heart Association [NYHA] – siehe Anhang 5), Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmien, instabile Angina pectoris oder schwere obstruktive Lungenerkrankung.

11. Gleichzeitige Augenerkrankungen:

    1. Patienten mit Glaukom in der Vorgeschichte, einem Netzhautvenenverschluss (RVO) in der Vorgeschichte und prädisponierenden Faktoren für RVO, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, unkontrolliertem Diabetes, unkontrollierter Hyperlipidämie, unkontrollierter Hypercholesterinämie, Hyperviskositätssyndromen, medizinisch bedeutsamer Vorgeschichte von Vaskulitis, entzündlichen, atherosklerotischen oder thrombophilen Erkrankungen und Koagulopathie .
    2. Patient mit Netzhautpathologie in der Vorgeschichte oder Anzeichen einer sichtbaren Netzhautpathologie, die als Risikofaktor für RVO gilt, Augeninnendruck > 21 mm Hg, gemessen durch Tonometrie, oder anderen signifikanten Augenpathologien, wie z. B. anatomischen Anomalien, die das RVO-Risiko erhöhen.
    3. Patienten mit einer Vorgeschichte von Hornhauterosion (Instabilität des Hornhautepithels), Hornhautdegeneration, aktiver oder wiederkehrender Keratitis und anderen Formen schwerwiegender entzündlicher Erkrankungen der Augenoberfläche
12. Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis CYP3A4-Inhibitoren ausgesetzt waren.
13. Ist ein Teilnehmer oder plant die Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie, während er an dieser Phase-I-Studie zu VS-6766 und/oder Everolimus teilnimmt. Die Teilnahme an einem Beobachtungsversuch wäre akzeptabel.
14. Symptome von COVID-19 und/oder dokumentierter aktueller COVID-19-Infektion (der Patient kann nach vollständiger Genesung und negativem COVID-19-Test erneut auf seine Eignung geprüft werden)

15. Jeder andere Zustand, der den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes nicht zu einem geeigneten Kandidaten für eine klinische Studie mit VS-6766 macht, z. Überempfindlichkeit gegen VS-6766.

    TEIL IID SPEZIFISCHE AUSSCHLÜSSE:

16. Hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Die abgetöteten Virusimpfstoffe, die für saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion verwendet werden, sind zulässig; jedoch intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) sind abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.

17. Klinisch signifikante Anomalien des Glukosestoffwechsels im Sinne einer der folgenden Definitionen:

    • Diagnose von Diabetes mellitus Typ I oder II (unabhängig von der Behandlung).
    • Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1C) ≥7,0 % beim Screening
    • Nüchtern-Plasmaglukose ≥ 8,3 mmol/L beim Screening. Unter Fasten versteht man, dass man für mindestens 8 Stunden keine Kalorien zu sich nimmt.
18. Jeder andere Zustand, der den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes nicht zu einem geeigneten Kandidaten für eine klinische Studie mit Everolimus macht. Beispiele hierfür sind: erblich bedingte Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption; Überempfindlichkeit gegen Everolimus, andere Rapamycin-Derivate oder einen der sonstigen Bestandteile; bereits bestehende Infektionen.