Fas I-försök med VS-6766 ensam och i kombination med Everolimus (RAF/MEK)

INKLUSIONSKRITERIER:

1. 18 år eller äldre
2. Skriftligt (undertecknat och daterat) informerat samtycke och kunna samarbeta med behandling och uppföljning
3. Histologiskt eller cytologiskt bevisade solida tumörer eller multipelt myelom som är motståndskraftiga mot konventionell behandling, eller för vilka det inte finns någon konventionell terapi eller som patienten avvisar
4. Förväntad livslängd på minst 12 veckor
5. Världshälsoorganisationens (WHO) prestationsstatus på 0 eller 1
6. Mätbar och/eller evaluerbar sjukdom enligt RECIST 1.1 för patienter med solida tumörer eller enligt IMWG för multipelt myelompatienter.

7. Hematologiska och biokemiska index inom de intervall som visas i protokollet. Dessa mätningar måste utföras inom två veckor (dag -14 till dag 1) innan patienten träder in i prövningen.

   YTTERLIGARE INKLUSIONSKRITERIER FÖR Del II:

8. Dokumenterad närvaro av RAS-RAF-MEK-vägmutationer inklusive BRAF, KRAS och NRAS. I del IIC ska minst tre patienter ha KRAS mutant lungcancer. I del IID-expansion bör alla 20 patienter ha KRAS mutant lungcancer.
9. Patienter med multipelt myelom som är motståndskraftiga mot konventionell behandling. Hematologiska index enligt avsnitt 4.1.1 ovan utom ANC ≥ 1,0 x 10^9/L, trombocytantal ≥ 50 x 10^9/L och serumkreatinin ≤ 1,5 x (ULN). Patienter kan anses berättigade baserat på enbart serumkreatinin om kreatininclearance/isotopclearance störs.
10. Arkiverade tumörsektioner tillgängliga för patienter med solida tumörer, eller diagnostiska benmärgsprover tillgängliga för patienter med multipelt myelom.
11. Endast för patienter med solida tumörer: förekomst av minst en mätbar sjukdomsskada enligt RECIST 1.1.

EXKLUSIONS KRITERIER:

1. Tidigare kemoterapi, strålbehandling (annat än en kort cykel av palliativ strålbehandling för skelettsmärta), eller immunterapi inom 28 dagar efter första mottagandet av studieläkemedlet (inom 6 veckor för nitrosoureas och mitomycin C), med undantag av Dexametason för patienter med multipelt myelom . Hormonbehandling inom 14 dagar efter första mottagandet av studieläkemedlet, med undantag för prostatacancer om indicerat. Hos patienter med hjärnmetastaser bör tidigare strålbehandling ha avslutats minst 28 dagar före och begränsad steroidbehandling krävs. Steroidbehandling bör inte överstiga 4 mg dexametason, eller motsvarande, per dag.
2. Pågående toxiska manifestationer av tidigare behandlingar förutom grad 1-toxicitet som enligt utredaren inte bör utesluta patienten.
3. Förmåga att bli gravid (eller redan gravid eller ammande). Men de kvinnliga patienter som har ett negativt serum- eller uringraviditetstest före inskrivningen och samtycker till att använda två mycket effektiva former av preventivmedel (oral, injicerad eller implanterad hormonell preventivmedel och kondom, har en intrauterin enhet och kondom, diafragma med spermiedödande gel och kondom) i fyra veckor innan man går in i rättegången, under rättegången och i sex månader efteråt anses vara berättigade.
4. Manliga patienter med partner i fertil ålder (såvida de inte går med på att vidta åtgärder för att inte skaffa barn genom att använda en form av mycket effektiv preventivmedel [kondom plus spermiedödande medel] under försöket och i sex månader efteråt). Män med gravida eller ammande partner bör rådas att använda preventivmedel med barriärmetod (till exempel kondom plus spermiedödande gel) för att förhindra exponering för fostret eller nyfödd.
5. Större bröst- eller bukkirurgi som patienten ännu inte har återhämtat sig från.
6. Med hög medicinsk risk på grund av icke-malign systemisk sjukdom inklusive aktiv okontrollerad infektion.
7. Känd för att vara serologiskt positiv för hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV).
8. Patienter med oförmåga att svälja orala mediciner eller nedsatt gastrointestinal absorption på grund av gastrektomi eller aktiv inflammatorisk tarmsjukdom.
9. Historik om någon tarmsjukdom inklusive bukfistel, perforation i mag-tarmkanalen och divertikulit.
10. Samtidig kongestiv hjärtsvikt, tidigare anamnes på klass III/IV hjärtsjukdom (New York Heart Association [NYHA] - se bilaga 5), ​​hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, instabila arytmier, instabil angina eller svår obstruktiv lungsjukdom.

11. Samtidiga ögonsjukdomar:

    1. Patienter med glaukom i anamnesen, anamnes på retinal venocklusion (RVO), predisponerande faktorer för RVO, inklusive okontrollerad hypertoni, okontrollerad diabetes, okontrollerad hyperlipidemi, okontrollerad hyperkolesterolemi, hyperviskositetssyndrom, medicinskt signifikant historia av vaskulit, inflammatoriska, aterosklerotiska tillstånd eller koamboguloptiska tillstånd .
    2. Patient med anamnes på retinal patologi eller tecken på synlig retinal patologi som anses vara en riskfaktor för RVO, intraokulärt tryck > 21 mm Hg mätt med tonometri eller annan signifikant okulär patologi, såsom anatomiska avvikelser som ökar risken för RVO.
    3. Patienter med en historia av hornhinneerosion (instabilitet i hornhinneepitel), hornhinnedegeneration, aktiv eller återkommande keratit och andra former av allvarliga okulära ytinflammatoriska tillstånd
12. Patienter som exponerats för CYP3A4-hämmare inom 7 dagar före den första dosen.
13. Är en deltagare eller planerar att delta i en annan interventionell klinisk prövning, samtidigt som den deltar i denna fas I-studie av VS-6766 och/eller everolimus. Deltagande i en observationsförsök skulle vara acceptabelt.
14. Symtom på covid-19 och/eller dokumenterad aktuell covid-19-infektion (patienten kan omvärderas för behörighet efter ett fullständigt tillfrisknande och negativt covid-19-test)

15. Varje annat tillstånd som enligt utredaren inte skulle göra patienten till en god kandidat för en klinisk prövning med VS-6766 t.ex. överkänslighet mot VS-6766.

    DEL IID SPECIFIKA UNDANTAG:

16. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi. Obs: De dödade virusvaccinerna som används för säsongsinfluensavaccin för injektion är tillåtna; dock intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) är levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

17. Kliniskt signifikanta abnormiteter av glukosmetabolism enligt definitionen av något av följande:

    • Diagnos av diabetes mellitus typ I eller II (oavsett behandling).
    • Glykosylerat hemoglobin (HbA1C) ≥7,0 % vid screening
    • Fastande plasmaglukos ≥ 8,3 mmol/L vid screening. Fasta definieras som inget kaloriintag på minst 8 timmar.
18. Alla andra tillstånd som enligt utredaren inte skulle göra patienten till en bra kandidat för en klinisk prövning med Everolimus. Exempel på dessa inkluderar: ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption; överkänslighet mot Everolimus, mot andra rapamycinderivat eller mot något av hjälpämnena; redan existerande infektioner.