VS-6766単独およびエベロリムスとの併用の第I相試験 (RAF/MEK)

包含基準:

1. 18歳以上
2. 書面による（署名と日付が記載された）インフォームドコンセントがあり、治療とフォローアップに協力できること
3. 組織学的または細胞学的に従来の治療に抵抗性であることが証明された固形腫瘍または多発性骨髄腫、または従来の治療法が存在しないか、患者によって拒否されている
4. 平均余命は少なくとも12週間
5. 世界保健機関 (WHO) のパフォーマンス ステータスが 0 または 1
6. 固形腫瘍患者の場合はRECIST 1.1に従って、または多発性骨髄腫患者の場合はIMWGに従って測定可能および/または評価可能な疾患。

7. プロトコールに示されている範囲内の血液学的および生化学的指標。 これらの測定は、患者が治験に参加する前の 2 週間以内 (-14 日目から 1 日目) に実行する必要があります。

   パート II の追加の包含基準:

8. BRAF、KRAS、NRASなどのRAS-RAF-MEK経路変異の存在が文書化されている。 パート IIC では、少なくとも 3 人の患者が KRAS 変異肺がんを患っている必要があります。 パート IID の拡張では、20 人の患者全員が KRAS 変異肺がんを患っている必要があります。
9. 従来の治療に抵抗性の多発性骨髄腫患者。 セクション 4.1.1 の血液学的指標 ただし、ANC ≥ 1.0 x 10^9/L、血小板数 ≥ 50 x 10^9/L、および血清クレアチニン ≤ 1.5 x (ULN) を除きます。 クレアチニンクリアランス/同位体クリアランスが異常な場合、患者は血清クレアチニンのみに基づいて適格であるとみなされる場合があります。
10. 固形腫瘍患者にはアーカイブ腫瘍切片が、多発性骨髄腫患者には診断用骨髄サンプルが利用可能です。
11. 固形腫瘍患者のみ: RECIST 1.1 による測定可能な病変が少なくとも 1 つ存在する。

除外基準:

1. -治験薬の初回投与後28日以内（ニトロソウレアおよびマイトマイシンCについては6週間以内）の化学療法、放射線療法（骨痛に対する短期緩和放射線療法を除く）または免疫療法（多発性骨髄腫患者に対するデキサメタゾンを除く） 。 -治験薬の最初の受領から14日以内のホルモン療法。ただし、必要な場合は前立腺がんを除く。 脳転移のある患者の場合、前回の放射線治療は少なくとも28日前に終了している必要があり、限定的なステロイド管理が必要です。 ステロイド管理は、1 日あたりデキサメタゾン 4mg または同等物を超えてはなりません。
2. 治験責任医師の意見では、患者を除外すべきではないグレード 1 毒性を除く、以前の治療による進行中の毒性症状。
3. 妊娠する能力（またはすでに妊娠中または授乳中）。 ただし、登録前に血清または尿による妊娠検査が陰性であり、2つの非常に効果的な避妊法（経口、注射または埋め込み型ホルモン避妊法およびコンドーム）を使用することに同意する女性患者は、子宮内避妊具とコンドーム、殺精子ゲルを備えたペッサリーを装着している必要があります。およびコンドーム）を、治験に参加する前 4 週間、治験中、および治験後 6 か月間装着していれば、資格があるとみなされます。
4. 妊娠の可能性のあるパートナーを持つ男性患者（試験中およびその後6か月間、非常に効果的な避妊法の一形態（コンドームと殺精子剤）を使用することにより、子供を産まない措置を講じることに同意する場合を除く）。 妊娠中または授乳中のパートナーがいる男性には、胎児や新生児への曝露を防ぐためにバリア法による避妊法（コンドームと殺精子ジェルなど）を使用するようアドバイスする必要があります。
5. 患者がまだ回復していない大規模な胸部または腹部手術。
6. 制御されていない活動性感染症などの非悪性全身疾患のため、医学的リスクが高い。
7. 血清学的に B 型肝炎、C 型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス (HIV) に対して陽性であることが知られています。
8. 胃切除術または活動性炎症性腸疾患により、経口薬を飲み込むことができない患者、または胃腸での吸収が障害されている患者。
9. 腹部瘻、胃腸穿孔、憩室炎などの腸疾患の病歴。
10. 同時のうっ血性心不全、クラスIII/IVの心疾患の既往歴（ニューヨーク心臓協会[NYHA] - 付録5を参照）、過去6か月以内の心筋梗塞、不安定な不整脈、不安定狭心症または重度の閉塞性肺疾患。

11. 併発する眼疾患：

    1. 緑内障の病歴、網膜静脈閉塞症（RVO）の病歴、制御されていない高血圧、制御されていない糖尿病、制御されていない高脂血症、制御されていない高コレステロール血症、過粘稠度症候群、医学的に重大な血管炎の病歴、炎症、アテローム性動脈硬化症または血栓形成性疾患、凝固障害などのRVOの素因を有する患者。
    2. -RVOの危険因子と考えられる網膜病変の既往歴または目に見える網膜病変の証拠がある患者、眼圧計で測定した眼圧>21mmHg、またはRVOのリスクを高める解剖学的異常などの他の重大な眼病変がある患者。
    3. 角膜びらん（角膜上皮の不安定性）、角膜変性、活動性または再発性角膜炎、その他の重篤な眼表面の炎症症状の既往歴のある患者
12. -最初の投与前の7日以内にCYP3A4阻害剤に曝露された患者。
13. VS-6766および/またはエベロリムスのこの第I相試験に参加している間、別の介入臨床試験に参加している、または参加する予定である。 観察試験への参加は受け入れられます。
14. 新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の症状および/または現在の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の感染が証明されている（患者は完全に回復し、新型コロナウイルス検査で陰性となった後に適格性について再評価される可能性がある）

15. 治験責任医師の意見では、患者が VS-6766 の臨床試験の適切な候補者とならないと考えられるその他の症状。 VS-6766に対する過敏症。

    パート IID の特定の除外事項:

16. -治験治療開始予定日から30日以内に生ワクチンの接種を受けている。 注: 注射用の季節性インフルエンザ ワクチンに使用される不活化ウイルス ワクチンは許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチン（例： FluMist®) は弱毒化生ワクチンであり、許可されていません。

17. 以下のいずれかによって定義される、臨床的に重大なグルコース代謝の異常:

    • I型またはII型糖尿病の診断（管理に関係なく）。
    • スクリーニング時のグリコシル化ヘモグロビン (HbA1C) ≥7.0%
    • スクリーニング時の空腹時血漿グルコース ≥ 8.3 mmol/L。 断食とは、少なくとも8時間カロリー摂取をしないことと定義されます。
18. 治験責任医師の意見では、患者がエベロリムスによる臨床試験の適切な候補者ではないと判断されるその他の症状。 その例には、ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠損症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良の遺伝的問題が含まれます。エベロリムス、他のラパマイシン誘導体、または賦形剤のいずれかに対する過敏症。既存の感染症。