Fáze I zkušební fáze VS-6766 samotného a v kombinaci s everolimem (RAF/MEK)

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

1. 18 let nebo více
2. Písemný (podepsaný a datovaný) informovaný souhlas a schopnost spolupracovat s léčbou a sledováním
3. Histologicky nebo cytologicky prokázané solidní nádory nebo mnohočetný myelom refrakterní na konvenční léčbu nebo pro které konvenční terapie neexistuje nebo je pacient odmítá
4. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů
5. Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0 nebo 1
6. Měřitelné a/nebo hodnotitelné onemocnění podle RECIST 1.1 pro pacienty se solidními nádory nebo podle IMWG pro pacienty s mnohočetným myelomem.

7. Hematologické a biochemické indexy v rozmezích uvedených v protokolu. Tato měření musí být provedena do dvou týdnů (den -14 až den 1), než je pacient zařazen do studie.

   DALŠÍ KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ PRO Část II:

8. Dokumentovaná přítomnost mutací dráhy RAS-RAF-MEK včetně BRAF, KRAS a NRAS. V části IIC by alespoň tři pacienti měli mít rakovinu plic s mutací KRAS. V části IID rozšíření by všech 20 pacientů mělo mít rakovinu plic s mutací KRAS.
9. Pacienti s mnohočetným myelomem refrakterním na konvenční léčbu. Hematologické indexy jako v části 4.1.1 výše kromě ANC ≥ 1,0 x 10^9/l, počtu krevních destiček ≥ 50 x 10^9/l a sérového kreatininu ≤ 1,5 x (ULN). Pacienti mohou být považováni za způsobilé na základě samotného sérového kreatininu, pokud je clearance kreatininu/clearance izotopů narušena.
10. Archivní řezy nádorů dostupné pro pacienty se solidními nádory nebo diagnostické vzorky kostní dřeně dostupné pro pacienty s mnohočetným myelomem.
11. Pouze pro pacienty se solidními nádory: přítomnost alespoň jedné měřitelné léze onemocnění podle RECIST 1.1.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Předchozí chemoterapie, radioterapie (jiná než krátký cyklus paliativní radioterapie pro bolest kostí) nebo imunoterapie do 28 dnů od prvního podání studovaného léku (do 6 týdnů pro nitrosomočoviny a mitomycin C), s výjimkou dexamethasonu u pacientů s mnohočetným myelomem . Hormonální terapie do 14 dnů od prvního obdržení studovaného léku, s výjimkou rakoviny prostaty, pokud je indikována. U pacientů s mozkovými metastázami by předchozí radioterapie měla být ukončena nejméně 28 dní předem a je nutná omezená léčba steroidy. Léčba steroidy by neměla překročit 4 mg dexamethasonu nebo ekvivalentu denně.
2. Přetrvávající toxické projevy předchozí léčby kromě toxicit 1. stupně, které by podle názoru zkoušejícího pacienta neměly vyloučit.
3. Schopnost otěhotnět (nebo již těhotná nebo kojící). Nicméně ty pacientky, které mají před zařazením negativní těhotenský test v séru nebo moči a souhlasí s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce (perorální, injekční nebo implantovaná hormonální antikoncepce a kondom, mají nitroděložní tělísko a kondom, bránici se spermicidním gelem a kondom) po dobu čtyř týdnů před zahájením zkoušky, během zkoušky a po dobu šesti měsíců po ní jsou považovány za způsobilé.
4. Mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku (pokud nebudou souhlasit s tím, že přijmou opatření, aby nezplodili děti používáním jedné formy vysoce účinné antikoncepce [kondom plus spermicid] během studie a šest měsíců po ní). Muži s těhotnými nebo kojícími partnerkami by měli být poučeni, aby používali bariérovou metodu antikoncepce (například kondom plus spermicidní gel), aby se zabránilo expozici plodu nebo novorozence.
5. Velká hrudní nebo břišní operace, ze které se pacient ještě nezotavil.
6. Ve vysokém zdravotním riziku z důvodu nezhoubného systémového onemocnění včetně aktivní nekontrolované infekce.
7. Je známo, že je sérologicky pozitivní na hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV).
8. Pacienti s neschopností polykat perorální léky nebo s poruchou gastrointestinální absorpce v důsledku gastrektomie nebo aktivního zánětlivého onemocnění střev.
9. Anamnéza jakéhokoli onemocnění střev včetně břišní píštěle, gastrointestinální perforace a divertikulitidy.
10. Současné městnavé srdeční selhání, předchozí srdeční onemocnění třídy III/IV (New York Heart Association [NYHA] – viz příloha 5), ​​infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, nestabilní arytmie, nestabilní angina pectoris nebo těžká obstrukční plicní nemoc.

11. Souběžné oční poruchy:

    1. Pacienti s glaukomem v anamnéze, anamnézou okluze retinální vény (RVO), predisponujícími faktory pro RVO, včetně nekontrolované hypertenze, nekontrolovaného diabetu, nekontrolované hyperlipidémie, nekontrolované hypercholesterolemie, hyperviskozitních syndromů, lékařsky významné anamnézy vaskulitidy, zánětlivých, aterosklerotických nebo trombofilních stavů a ​​koagulofilních stavů .
    2. Pacient s anamnézou retinální patologie nebo prokázanou viditelnou patologií sítnice, která je považována za rizikový faktor pro RVO, nitrooční tlak > 21 mm Hg měřený tonometrií nebo jinou významnou oční patologii, jako jsou anatomické abnormality, které zvyšují riziko RVO.
    3. Pacienti s anamnézou eroze rohovky (nestabilita epitelu rohovky), degenerací rohovky, aktivní nebo recidivující keratitidou a jinými formami závažných zánětlivých stavů očního povrchu
12. Pacienti vystavení inhibitorům CYP3A4 během 7 dnů před první dávkou.
13. Je účastníkem nebo plánuje účast v jiné intervenční klinické studii a zároveň se účastní této fáze I studie VS-6766 a/nebo everolimu. Účast na pozorovací studii by byla přijatelná.
14. Příznaky COVID-19 a/nebo zdokumentovaná aktuální infekce COVID-19 (způsobilost pacienta může být znovu posouzena po úplném uzdravení a negativním testu na COVID-19)

15. Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího neučinil pacienta dobrým kandidátem pro klinickou studii s VS-6766, např. přecitlivělost na VS-6766.

    KONKRÉTNÍ VÝJIMKY PRO ČÁST IID:

16. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Vakcíny s usmrceným virem používané pro injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.

17. Klinicky významné abnormality metabolismu glukózy definované kterýmkoli z následujících:

    • Diagnostika diabetes mellitus typu I nebo II (bez ohledu na léčbu).
    • Glykosylovaný hemoglobin (HbA1C) ≥7,0 % při screeningu
    • Plazmatická glukóza nalačno ≥ 8,3 mmol/l při screeningu. Půst je definován jako žádný kalorický příjem po dobu alespoň 8 hodin.
18. Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího neučinil pacienta vhodným kandidátem pro klinickou studii s Everolimem. Příklady zahrnují: dědičné problémy intolerance galaktózy, Lappův deficit laktázy nebo glukózo-galaktózová malabsorpce; hypersenzitivita na everolimus, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku; již existující infekce.