Nivolumab et Ibrutinib dans le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique récidivante, réfractaire ou à haut risque non traitée, de petit lymphome lymphocytaire ou de transformation de Richter
21 février 2024 mis à jour par: M.D. Anderson Cancer Center
Nivolumab associé à l'ibrutinib pour les patients en rechute, réfractaires ou à haut risque non traités atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC)
Cet essai de phase II étudie l'efficacité du nivolumab et de l'ibrutinib lorsqu'ils sont administrés ensemble dans le traitement de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique, de petit lymphome lymphocytaire ou de transformation de Richter qui est revenue après une période d'amélioration (rechute), ne répond pas au traitement (réfractaire) , ou présente un risque élevé de propagation et n'a pas été traité.
L'immunothérapie avec des anticorps monoclonaux, tels que le niolumab, peut aider le système immunitaire de l'organisme à attaquer le cancer et peut interférer avec la capacité des cellules tumorales à se développer et à se propager.
L'ibrutinib peut arrêter la croissance des cellules cancéreuses en bloquant certaines des enzymes nécessaires à la croissance cellulaire.
L'administration de nivolumab avec ibrutinib peut tuer davantage de cellules cancéreuses.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
OBJECTIFS PRINCIPAUX:
I. Déterminer l'efficacité (taux de réponse) du nivolumab en association avec l'ibrutinib chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) récidivante/réfractaire ou à haut risque non traitée.
II. Déterminer le taux de réponse (réponse complète [RC]/réponse complète avec récupération incomplète de la moelle [RCi]) selon les critères de l'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008. (Cohorte I) III. Déterminer le taux de conversion de la réponse partielle (PR) en CR/CRi selon les critères IWCLL 2008. (Cohorte II) IV. Déterminer le taux de réponse (CR/CRi). (Cohorte III)
OBJECTIFS SECONDAIRES :
I. Déterminer l'innocuité du nivolumab en association avec l'ibrutinib chez les patients atteints de LLC/transformation de Richter (RT) récidivante, réfractaire ou à haut risque non traitée.
II. Déterminer la survie sans progression des patients atteints de LLC/RT non traitée en rechute, réfractaire ou à haut risque traités par nivolumab en association avec l'ibrutinib.
III. Déterminer la survie globale des patients atteints de LLC/RT non traitée en rechute, réfractaire ou à haut risque traités par nivolumab en association avec l'ibrutinib.
OBJECTIFS EXPLORATOIRES :
I. Étudier les modifications immunologiques et moléculaires du sang périphérique, des ganglions lymphatiques et de la moelle osseuse en réponse au traitement par nivolumab et ibrutinib.
APERÇU : Les patients sont affectés à 1 des 3 cohortes de traitement.
COHORTE I (AUCUN TRAITEMENT ACTUEL PAR IBRUTINIB) : les patients reçoivent du nivolumab par voie intraveineuse (IV) pendant 1 heure les jours 1 et 15 et de l'ibrutinib par voie orale (PO) une fois par jour (QD) les jours 1 à 28 des cycles 2 à 24. Le traitement se répète tous les 28 jours jusqu'à 24 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
COHORTE II (TRAITEMENT PAR IBRUTINIB > 9 MOIS) : Les patients reçoivent nivolumab comme dans la Cohorte I et continuent le traitement précédent par ibrutinib.
COHORTE III (TRANSFORMATION PLUS RICHES) : les patients reçoivent le nivolumab et l'ibrutinib comme dans la cohorte I. L'ibrutinib peut être administré avant la cure 2 en cas d'aggravation de la maladie après discussion avec l'investigateur principal de l'étude. Le traitement se répète tous les 28 jours jusqu'à 24 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable
* Remarque : après 3 cycles de traitement, l'administration de nivolumab peut être réduite à une fois toutes les 4 semaines dans toutes les cohortes, en consultation avec l'investigateur principal de l'étude.
Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis mensuellement pendant 1 an.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
37
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- M D Anderson Cancer Center
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
La description
Critère d'intégration:
- Les patients auront un diagnostic de LLC ou de petit lymphome lymphocytaire (SLL), réfractaire ou en rechute après au moins un traitement standard antérieur ou non traité avec délétion (del)(17p) par hybridation in situ en fluorescence (FISH) (cytogénétique à haut risque ) et ont une indication de traitement selon les critères IWCLL 2008 (Cohorte 1) OU sont sous ibrutinib depuis au moins 9 mois avec une maladie persistante mesurable (nombre absolu de lymphocytes [ALC] > 4 K/muL, tout ganglion lymphatique > 1,5 cm par calcul tomodensitométrie [TDM] ou > 30 % de lymphocytes sur le différentiel d'aspiration de la moelle osseuse) (Cohorte 2), OU les patients auront un diagnostic de RT, réfractaires et/ou en rechute après au moins un traitement standard antérieur ou non traités avec del(17p ) par FISH (cytogénétique à haut risque) (Cohorte 3)
- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
- Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ; pour les patients atteints de la maladie de Gilbert, une bilirubine totale jusqu'à =< 3 x LSN est autorisée à condition que la bilirubine directe soit normale
- Créatinine sérique =< 1,5 x LSN
- Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 3 x LSN
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-hCG) négatif dans les 24 heures précédant la première dose de traitement et doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant l'étude et pendant 23 semaines après la dernière dose des médicaments à l'étude ; les femmes en âge de procréer sont celles qui sont ménopausées depuis plus d'un an ou qui ont subi une ligature bilatérale des trompes ou une hystérectomie ; les hommes qui ont des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant l'étude et pendant 31 semaines après la dernière dose de médicaments à l'étude
- Les patients ou leur représentant légal doivent fournir un consentement éclairé écrit
Critère d'exclusion:
- Antécédents d'une autre tumeur maligne invasive primitive qui n'a pas été définitivement traitée ou en rémission depuis au moins 2 ans ; les patients atteints de cancers de la peau autres que les mélanomes ou de carcinomes in situ sont éligibles quel que soit le délai depuis le diagnostic (y compris les diagnostics concomitants) ; si les patients ont une autre tumeur maligne qui a été traitée au cours des 2 dernières années, ces patients peuvent être inscrits si la probabilité de nécessiter un traitement systémique pour cette autre tumeur maligne dans les 2 ans est inférieure à 10 %, tel que déterminé par un expert de cette tumeur maligne particulière au MD Anderson Cancer Center et après consultation avec le chercheur principal
- Toute intervention chirurgicale majeure, radiothérapie, chimiothérapie cytotoxique, thérapie biologique, immunothérapie, médicaments immunomodulateurs, thérapie expérimentale dans les 4 semaines précédant la première dose des médicaments à l'étude ; Remarque : un traitement antérieur avec un anticorps monoclonal anti-groupe de différenciation (CD)20, un anticorps monoclonal anti-CD52 et le lénalidomide est autorisé ; pour les thérapies orales ciblées (telles que l'idélalisib, le vénétoclax), un sevrage de 3 jours est autorisé
- Maladie cardiovasculaire importante telle qu'arythmies non contrôlées ou symptomatiques, insuffisance cardiaque congestive ou infarctus du myocarde dans les 2 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association
- Antécédents d'AVC ou d'hémorragie cérébrale dans les 2 mois
- Patients souffrant d'hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique soutenue >= 160 mmHg ou diastolique >= 100 mmHg)
- Preuve connue de LLC active cérébrale/méningée ; les patients peuvent avoir des antécédents d'atteinte leucémique du système nerveux central (SNC) s'ils sont définitivement traités par un traitement antérieur et qu'il n'y a aucun signe de maladie active au moment de l'enregistrement
- Anémie hémolytique auto-immune active et non contrôlée ou thrombocytopénie immunitaire nécessitant une corticothérapie
- Les patients atteints de maladies auto-immunes sont exclus : les patients ayant des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin (y compris la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse) sont exclus de cette étude, de même que les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune (par exemple, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérodermie systémique progressive, le lupus érythémateux disséminé , granulomatose de Wegener)
- Les patients ayant déjà subi une allogreffe de cellules souches (GCS) dans les 6 mois ou présentant une réaction active aiguë ou chronique du greffon contre l'hôte sont exclus ; les patients doivent être hors immunosuppression pour la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) pendant au moins 30 jours avant le cycle 1 jour 1
- Les patients avec des allogreffes d'organes (comme une greffe rénale) sont exclus
- Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie
- Patients sous stéroïdes à forte dose (> 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) ou sous médicaments immunosuppresseurs ; Remarque : les patients prenant des stéroïdes à forte dose (doses > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou des médicaments immunosuppresseurs sont éligibles à condition que ces médicaments soient arrêtés au moins 3 jours avant le début des médicaments à l'étude
- Les patients présentant une infection active non contrôlée (virale, bactérienne et fongique) ne sont pas éligibles
- Infection actuelle ou chronique par l'hépatite B ou C, ou séropositivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
- La patiente est enceinte ou allaite
- Utilisation concomitante d'un agent thérapeutique expérimental
- Syndrome de malabsorption ou autre condition qui exclut la voie d'administration entérale
- Utilisation concomitante de warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K
- Nécessite un traitement avec un inhibiteur puissant du cytochrome P450 (CYP) famille 3, sous-famille A (3A)
- Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et/ou rendrait le patient inapproprié pour l'inscription dans cette étude
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cohorte I (nivolumab, ibrutinib) Leucémie lymphoïde chronique (LLC)
Les patients reçoivent du nivolumab IV pendant 1 heure les jours 1 et 15 et de l'ibrutinib PO QD les jours 1 à 28 des cures 2 à 24.
Le traitement se répète tous les 28 jours jusqu'à 24 cures en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
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Études corrélatives
Étant donné IV
Autres noms:
Bon de commande donné
Autres noms:
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Expérimental: Cohorte II (nivolumab, précédent ibrutinib) Leucémie lymphoïde chronique (LLC)
Les patients reçoivent du nivolumab comme dans la cohorte I et poursuivent le traitement précédent par l'ibrutinib.
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Études corrélatives
Étant donné IV
Autres noms:
Bon de commande donné
Autres noms:
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Expérimental: Cohorte III (nivolumab, ibrutinib) Transformation de Richters (RT)
Les patients reçoivent du nivolumab et de l'ibrutinib comme dans la cohorte I. L'ibrutinib peut être administré plus tôt que le cours 2 en cas d'aggravation de la maladie après discussion avec l'investigateur principal de l'étude.
Le traitement se répète tous les 28 jours jusqu'à 24 cures en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
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Études corrélatives
Étant donné IV
Autres noms:
Bon de commande donné
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants avec une réponse pour les cohortes 1 et 3
Délai: Jusqu'à 12 mois
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La réponse est une réponse complète (CR) + une réponse partielle (PR).
CR = Lymphocytes du sang périphérique < 4 000/uL, pas de lymphadénopathie, pas d'hépatomégalie ou de splénomégalie à l'examen ou au scanner, absence de symptômes, neutrophiles > 1 500/uL, plaquettes > 1 000 000/uL, hémoglobine > 11,0 g/dl (non transfusé) et moelle osseuse normocellulaire < 30 % de cellules nucléées étant des lymphocytes, pas de nodules lymphoïdes.
PR = 1 pendant >/= 2 mois : >/= diminution de 50 % du nombre de lymphocytes périphériques par rapport à la valeur initiale, >/= réduction de 50 % de la lymphadénopathie, >/= réduction de 50 % de l'hypertrophie de la rate ou du foie avant le traitement par scintigraphie.
De plus, pour la RP, il faut avoir 1 des éléments suivants pendant >/= 2 mois : Neutrophiles > 1 500/uL, Plaquettes > 100 000/uL ou >/= 50 % d'amélioration par rapport à la ligne de base ou Hémoglobine > 11,0 g/dl (non transfusé) ou >/= Amélioration de 50 % par rapport à la ligne de base.
De plus, si les patients remplissent la RC mais présentent l'un des éléments suivants, être considérés comme un PR : nodules médullaires ou anémie persistante, thrombocytopénie, neutropénie sans rapport avec la maladie.
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Jusqu'à 12 mois
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Nombre de participants dans la cohorte 2 pour passer d'une réponse partielle (PR) à une réponse complète (CR)
Délai: Jusqu'à 12 mois
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Réponse complète (RC) = Lymphocytes du sang périphérique < 4 000/uL, pas de lymphadénopathie, pas d'hépatomégalie ou de splénomégalie à l'examen ou au scanner, absence de symptômes, neutrophiles > 1 500/uL, plaquettes > 1 000 000/uL, hémoglobine > 11,0 g/dl (non transfusé) et moelle osseuse normocellulaire < 30 % de cellules nucléées étant des lymphocytes, pas de nodules lymphoïdes.
Réponse partielle (PR) = 1 pendant >/= 2 mois : >/= 50 % de diminution du nombre de lymphocytes périphériques par rapport à la valeur initiale, >/= 50 % de réduction des lymphadénopathies, >/= 50 % de réduction de l'hypertrophie de la rate ou du foie avant le traitement. par scan.
De plus, pour la RP, il faut avoir 1 des éléments suivants pendant >/= 2 mois : Neutrophiles > 1 500/uL, Plaquettes > 100 000/uL ou >/= 50 % d'amélioration par rapport à la ligne de base ou Hémoglobine > 11,0 g/dl (non transfusé) ou >/= Amélioration de 50 % par rapport à la ligne de base.
De plus, si les patients remplissent la RC mais présentent l'un des éléments suivants, être considérés comme un PR : nodules médullaires ou anémie persistante, thrombocytopénie, neutropénie sans rapport avec la maladie.
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Jusqu'à 12 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie globale (OS)
Délai: Jusqu'à 6 ans et 7 mois
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Délai entre la date de début du traitement et la date du décès, quelle qu'en soit la cause, ou du dernier suivi.
La survie sera présentée par survie médiane, qui est le moment auquel la survie cumulée tombe en dessous de 50 %.
S’il n’y a pas de survie médiane (non atteinte), cela signifie que la survie cumulée était supérieure à 50 %.
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Jusqu'à 6 ans et 7 mois
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Survie sans progression (SSP)
Délai: Jusqu'à 6 ans et 7 mois
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Délai entre la date de début du traitement et la date de la première documentation objective de la rechute de la maladie.
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Jusqu'à 6 ans et 7 mois
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Modification des biomarqueurs
Délai: Base jusqu'à 1 an
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Évalué par l'ajustement de modèles à effets mixtes linéaires ou non linéaires.
Des statistiques descriptives comprenant des graphiques, des moyennes, des médianes et des écarts-types seront utilisées pour résumer les données.
Le test T et l'analyse de la variance seront utilisés pour comparer les mesures des résultats selon les caractéristiques des patients.
Le test de Dunnett et Tukey qui ajuste correctement la multiplicité dans plusieurs tests sera mis en œuvre.
Des comparaisons par paires seront effectuées à l'aide d'échantillons pré- et post-thérapie de chaque patient.
Le test du chi carré ou test exact de Fisher sera utilisé pour tester l'association entre deux variables catégorielles.
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Base jusqu'à 1 an
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Nitin Jain, M.D. Anderson Cancer Center
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
19 juin 2015
Achèvement primaire (Réel)
14 février 2022
Achèvement de l'étude (Réel)
14 février 2022
Dates d'inscription aux études
Première soumission
15 avril 2015
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
15 avril 2015
Première publication (Estimé)
20 avril 2015
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
20 mars 2024
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
21 février 2024
Dernière vérification
1 février 2024
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Maladies du système immunitaire
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Troubles lymphoprolifératifs
- Maladies lymphatiques
- Troubles immunoprolifératifs
- Attributs de la maladie
- Maladies hématologiques
- Leucémie, cellule B
- Maladie chronique
- Lymphome
- Leucémie
- Récurrence
- Leucémie lymphocytaire chronique à cellules B
- Leucémie, Lymphoïde
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antinéoplasiques
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Inhibiteurs de protéine kinase
- Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire
- Inhibiteurs de la tyrosine kinase
- Nivolumab
- Ibrutinib
Autres numéros d'identification d'étude
- 2014-0931 (Autre identifiant: M D Anderson Cancer Center)
- NCI-2015-00844 (Identificateur de registre: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
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