Nivolumab und Ibrutinib bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter, refraktärer oder unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit hohem Risiko, kleinem lymphatischem Lymphom oder Richter-Transformation

Einschlusskriterien:

• Die Patienten haben eine Diagnose von CLL oder kleinem lymphozytischem Lymphom (SLL), refraktär oder rezidiviert nach mindestens einer vorherigen Standardtherapie oder unbehandelt mit Deletion (del)(17p) durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) (Hochrisiko-Zytogenetik ) und eine Behandlungsindikation gemäß den IWCLL-2008-Kriterien (Kohorte 1) haben ODER mindestens 9 Monate lang Ibrutinib mit messbarer persistierender Erkrankung (absolute Lymphozytenzahl [ALC] > 4 K/muL, jeder Lymphknoten > 1,5 cm nach Berechnung) erhalten haben Tomographie [CT]-Scan oder > 30 % Lymphozyten im Knochenmark-Aspirat-Differenzial) (Kohorte 2), OR-Patienten haben eine RT-Diagnose, sind refraktär gegenüber und/oder rezidiviert nach mindestens einer vorherigen Standardtherapie oder unbehandelt mit del(17p ) durch FISH (Hochrisiko-Zytogenetik) (Kohorte 3)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Bei Patienten mit Gilbert-Krankheit ist ein Gesamtbilirubin von bis zu < 3 x ULN zulässig, vorausgesetzt, es liegt ein normales direktes Bilirubin vor
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3 x ULN
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Behandlungsdosis ein negatives Serum- oder Urin-Beta-Human-Choriongonadotropin (Beta-hCG)-Schwangerschaftstestergebnis haben und sich bereit erklären, während der Studie und für 23 Wochen danach eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden die letzte Dosis der Studienmedikamente; Frauen im gebärfähigen Alter sind Frauen, die länger als 1 Jahr postmenopausal sind oder die eine bilaterale Tubenligatur oder Hysterektomie hatten; Männer, die Partner im gebärfähigen Alter haben, müssen zustimmen, während der Studie und für 31 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikamente eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden
• Patienten oder ihre gesetzlich bevollmächtigten Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte einer anderen primären invasiven Malignität, die seit mindestens 2 Jahren nicht endgültig behandelt wurde oder sich in Remission befindet; Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs oder mit Karzinomen in situ sind unabhängig vom Zeitpunkt der Diagnose (einschließlich Begleitdiagnosen) förderfähig; Wenn Patienten eine andere Malignität haben, die innerhalb der letzten 2 Jahre behandelt wurde, können solche Patienten aufgenommen werden, wenn die Wahrscheinlichkeit, dass eine systemische Therapie für diese andere Malignität innerhalb von 2 Jahren erforderlich ist, weniger als 10 % beträgt, wie von einem Experten für diese bestimmte Malignität bei MD festgestellt Anderson Cancer Center und nach Rücksprache mit dem Studienleiter
• Jede größere Operation, Strahlentherapie, zytotoxische Chemotherapie, biologische Therapie, Immuntherapie, immunmodulatorische Medikamente, experimentelle Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente; Hinweis: Eine vorherige Therapie mit monoklonalem Anti-Cluster-of-Differenzierung (CD)20-Antikörper, monoklonalem Anti-CD52-Antikörper und Lenalidomid ist zulässig; Bei oralen zielgerichteten Therapien (wie Idelalisib, Venetoclax) ist eine Auswaschung von 3 Tagen zulässig
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 2 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder Hirnblutung innerhalb von 2 Monaten
• Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck (definiert als anhaltender systolischer Blutdruck >= 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck >= 100 mmHg)
• Bekannter Hinweis auf eine aktive zerebrale/meningeale CLL; Patienten können eine Leukämie-Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) in der Vorgeschichte haben, wenn sie definitiv mit einer vorherigen Therapie behandelt wurden und zum Zeitpunkt der Registrierung kein Hinweis auf eine aktive Erkrankung vorliegt
• Aktive, unkontrollierte autoimmunhämolytische Anämie oder Immunthrombozytopenie, die eine Steroidtherapie erfordert
• Patienten mit Autoimmunerkrankungen sind ausgeschlossen: Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) sind von dieser Studie ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose, systemischer Lupus erythematodes). , Wegener-Granulomatose)
• Patienten mit vorheriger allogener Stammzelltransplantation (SCT) innerhalb von 6 Monaten oder mit aktiver akuter oder chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung sind ausgeschlossen; Patienten müssen für mindestens 30 Tage vor Tag 1 von Zyklus 1 ohne Immunsuppression wegen Graft-versus-Host-Disease (GVHD) sein
• Patienten mit Organtransplantaten (z. B. Nierentransplantation) sind ausgeschlossen
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis
• Patienten, die hochdosierte Steroide (> 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) oder Medikamente zur Immunsuppression einnehmen; Hinweis: Patienten, die hochdosierte Steroide (Dosen > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder Medikamente zur Immunsuppression einnehmen, sind geeignet, sofern diese Medikamente mindestens 3 Tage vor Beginn der Studienmedikamente abgesetzt werden
• Patienten mit unkontrollierter aktiver Infektion (Viren, Bakterien und Pilze) sind nicht geeignet
• Aktuelle oder chronische Hepatitis-B- oder -C-Infektion oder bekannte Seropositivität für das Humane Immundefizienz-Virus (HIV)
• Die Patientin ist schwanger oder stillt
• Gleichzeitige Anwendung des Prüftherapeutikums
• Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt
• Gleichzeitige Anwendung von Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten
• Erfordert eine Behandlung mit einem starken Inhibitor von Cytochrom P450 (CYP) Familie 3, Unterfamilie A (3A).
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und/oder den Patienten für die Aufnahme ungeeignet machen würden in diese Studie