Nivolumab a ibrutinib v léčbě pacientů s recidivující, refrakterní nebo vysoce rizikovou neléčenou chronickou lymfocytární leukémií, malým lymfocytárním lymfomem nebo Richterovou transformací

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti budou mít diagnózu CLL nebo malý lymfocytární lymfom (SLL), refrakterní nebo relabující po alespoň jedné předchozí standardní terapii nebo neléčení s delecí (del)(17p) fluorescenční in-situ hybridizací (FISH) (vysokoriziková cytogenetika ) a mají indikaci k léčbě podle kritérií IWCLL 2008 (Kohorta 1) NEBO byli na ibrutinibu alespoň 9 měsíců s měřitelným přetrvávajícím onemocněním (absolutní počet lymfocytů [ALC] > 4 K/ml, jakákoliv lymfatická uzlina > 1,5 cm podle výpočtu tomografii [CT] nebo > 30 % lymfocytů na diferenciálním aspirátu kostní dřeně) (Kohorta 2), pacienti s NEBO budou mít diagnózu RT, refrakterní na a/nebo relabující po alespoň jedné předchozí standardní terapii nebo neléčení del(17p ) podle FISH (vysokoriziková cytogenetika) (Kohorta 3)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normy (ULN); u pacientů s Gilbertovou chorobou je povolen celkový bilirubin až do =< 3 x ULN za předpokladu normálního přímého bilirubinu
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 3 x ULN
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu na beta lidský choriový gonadotropin (beta-hCG) v séru nebo moči do 24 hodin před první dávkou léčby a musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce během studie a 23 týdnů po ní. poslední dávka studovaných léků; ženy, které nemohou otěhotnět, jsou ty, které jsou postmenopauzální déle než 1 rok nebo které prodělaly bilaterální podvázání vejcovodů nebo hysterektomii; muži, kteří mají partnerky ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody během studie a po dobu 31 týdnů po poslední dávce studovaných léků
• Pacienti nebo jejich zákonný zástupce musí poskytnout písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiné primární invazivní malignity, která nebyla definitivně léčena nebo v remisi po dobu alespoň 2 let; pacienti s nemelanomovými karcinomy kůže nebo s karcinomy in situ jsou způsobilí bez ohledu na dobu od diagnózy (včetně souběžných diagnóz); pokud mají pacienti jinou malignitu, která byla léčena během posledních 2 let, mohou být tito pacienti zařazeni, pokud pravděpodobnost nutnosti systémové léčby této jiné malignity během 2 let je menší než 10 %, jak stanoví odborník na danou malignitu na MD Anderson Cancer Center a po konzultaci s hlavním řešitelem
• Jakýkoli velký chirurgický zákrok, radioterapie, cytotoxická chemoterapie, biologická léčba, imunoterapie, imunomodulační léky, experimentální terapie během 4 týdnů před první dávkou studovaných léků; Poznámka: předchozí léčba monoklonální protilátkou proti klastru diferenciace (CD)20, monoklonální protilátkou anti CD52 a lenalidomidem je povolena; u perorálních cílených terapií (jako je idelalisib, venetoklax) je povoleno vymývání po dobu 3 dnů
• Významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 2 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association
• Anamnéza mrtvice nebo mozkového krvácení do 2 měsíců
• Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí (definovanou jako trvalý systolický krevní tlak >= 160 mmHg nebo diastolický >= 100 mmHg)
• Známý důkaz aktivní cerebrální/meningeální CLL; pacienti mohou mít v anamnéze leukemické postižení centrálního nervového systému (CNS), pokud jsou definitivně léčeni předchozí terapií a v době registrace není prokázáno aktivní onemocnění
• Aktivní, nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie nebo imunitní trombocytopenie vyžadující léčbu steroidy
• Pacienti s autoimunitními onemocněními jsou vyloučeni: z této studie jsou vyloučeni pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev (včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy), stejně jako pacienti s autoimunitním onemocněním v anamnéze (např. revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza, systémový lupus erythematodes , Wegenerova granulomatóza)
• Pacienti s předchozí alogenní transplantací kmenových buněk (SCT) během 6 měsíců nebo s aktivní akutní nebo chronickou reakcí štěpu proti hostiteli jsou vyloučeni; pacienti musí být bez imunosuprese kvůli reakci štěpu proti hostiteli (GVHD) alespoň 30 dní před cyklem 1 den 1
• Pacienti s orgánovými aloštěpy (jako je transplantace ledvin) jsou vyloučeni
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze
• Pacienti, kteří užívají vysoké dávky steroidů (> 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně) nebo imunosupresivní léky; Poznámka: Pacienti s vysokými dávkami steroidů (dávky > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) nebo léky na potlačení imunity jsou způsobilí za předpokladu, že tyto léky budou vysazeny alespoň 3 dny před zahájením léčby studovanými léky
• Pacienti s nekontrolovanou aktivní infekcí (virovou, bakteriální a plísňovou) nejsou způsobilí
• Současná nebo chronická infekce hepatitidy B nebo C nebo známá séropozitivita na virus lidské imunodeficience (HIV)
• Pacientka je těhotná nebo kojí
• Současné použití zkoumané terapeutické látky
• Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který vylučuje enterální cestu podání
• Současné užívání warfarinu nebo jiných antagonistů vitaminu K
• Vyžaduje léčbu silným inhibitorem cytochromu P450 (CYP) rodiny 3, podrodiny A (3A)
• Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které podle názoru zkoušejícího mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a/nebo by pacienta způsobily nevhodným pro zařazení do studie do této studie